花生四烯酸及其衍生物在肺动脉高压发生发展中的作用

李勇，张健②†

①天津医科大学 基础医学院药理学系，天津 300070；②华东理工大学 药学院药物科学系，上海 200030

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是以肺动脉阻力进行性增大，从而使肺动脉压力不断上升，最终导致右心衰竭甚至死亡为主要特征的病理过程。其诊断标准为在海平面状态下，静息时右心导管测量平均肺动脉压升高大于或等于25 mmHg。PAH主要的病理改变包括肺血管收缩、血管重构和血管栓塞。这是一种较为棘手的心肺疾病，可进一步发展为慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺源性心脏病及右心衰竭等。正常的肺动脉(PA)由三层结构组成，即内膜、中膜和外膜。内膜为单层内皮细胞，被基底层包围，由内部弹性组织分隔；中膜主要由弹性蛋白和胶原蛋白等细胞外基质支撑的肺血管平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)组成；外膜包含成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞和周细胞等多种细胞类型[1]。然而研究者在PAH患者PA内膜中却发现了血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)，这种新生内膜是由中膜平滑肌细胞(SMCs)脱分化迁移到内膜与炎性细胞共同形成；同时观察到中膜SMCs也发生了增殖，在外膜中存在增殖的成纤维细胞和巨噬细胞[2]。PASMCs的增生、肥大、凋亡、迁移及细胞外基质的产生和降解等参与了血管重构并发挥重要作用[3]。同时，内皮细胞异常增殖及凋亡在受到抑制时往往会促使血管过度生成来参与肺血管重构。有数据显示，干/祖细胞能够修复功能受损的内皮细胞和促进新生血管的增生，显著改善PAH动物模型的血流动力学指标[4]。

根据2018年在法国召开的第6届世界肺动脉高压大会(World Symposium on Pulmonary Hypertension, WSPH)，PAH分为以下5大类：动脉性PAH、肺部疾病/缺氧性PAH、左心疾病相关性PAH、肺动脉阻塞性PAH以及未知因素所致的PAH。PAH的临床治疗方法一般以传统治疗和靶向药物治疗两种最为常见。传统治疗主要是指对症支持治疗，强调相关共症(即缺氧性肺系疾病、左心舒张功能受损等)以减轻相应症状[5]。临床上常用的对症支持治疗有：①氧疗，防止缺氧诱发PA重构、血流阻力增大进而加重PAH患者病情；②利尿剂和强心剂，降低心脏负荷，增强心肌收缩力，预防心衰；③抗凝治疗，预防PAH患者的肺小动脉的原位血栓；④离子通道拮抗剂，抑制PA收缩，降低PA压力[6-7]。目前相对成熟的PAH治疗药物主要分为4类：①前列环素(prostacyclin, PGI2)类，激活前列环素受体(prostacyclin receptor, IP)及下游的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)，进而促使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的产生，可起到抗血栓、抗PASMCs增殖及舒张血管的作用；②利奥西呱(Riociguat)及NO吸入剂，利奥西呱通过增强内源性NO的作用增强NO-可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase, sGC)-环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)通路，诱导血管舒张和抑制PASMCs增殖；③内皮素(endothelin, ET)受体拮抗剂，PAH患者PA中的ET-1表达明显上调，促使PASMCs收缩并诱导NO与PGI2水平下调，ET受体拮抗剂能抑制上述过程而被广泛应用于PAH治疗；④5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5, PDE-5)抑制剂，能升高cGMP的水平，使血管扩张。此类药物主要包括西地那非、伐地那非及他达那非等。目前PAH的传统治疗和靶向药物治疗，都对PAH症状和心肺血流力学有所改善，提高了患者的生存质量，但始终无法抑制或者逆转PA血管重塑，一旦被确诊，患者在1年内的病死率高达10%[8]。因此，研究探索PAH发病机制和抑制血管重构的药物靶点十分关键。

PAH发病机制复杂，多种因素共同致病[9](图1)。转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)超家族参与了肺动脉高压的发生发展，可以通过参与调节PASMCs的细胞周期、细胞代谢和表型转化，促进肺血管的重构。特别是TGF-β/BMP2(bone morphogenetic protein 2，骨形态发生蛋白2)信号通路的平衡，在维持肺动脉血管稳态中有着重要的作用，两者的相互作用结果对肺血管的ECs表型转化、肺血管周围的炎症反应及肺血管的生长都会产生重要影响[10-11]。TGF-β还可以通过促进细胞信号转导因子2/3(mothers against decapentaplegic homolog 2/3, smad2/3)磷酸化影响ECs表型转换[12]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是内皮细胞特异性有丝分裂原。PAH患者的呼吸道黏液中VEGF水平显著高于健康人群，而且在患者的丛状病变部位也有明显上调，从而促进肺动脉血管的增生[13-15]。

图1PAH形成机制及对应的治疗药物(VSMCs，血管平滑肌细胞；Fibroblasts，成纤维细胞；Macrophages，巨噬细胞；ECs，内皮细胞)

花生四烯酸(arochidonic acid, AA)是人体所必需的不饱和脂肪酸，是合成前列腺素(prostaglandin, PG)等炎性脂质小分子的前体物质，参与机体多种病理生理过程。AA主要通过代谢形成的各种衍生物引起血管的收缩、SMCs的表型转化及内皮细胞增殖与凋亡失衡，最终导致血管重构。正常机体内的AA来源主要有饮食摄入和亚油酸(lionleic acid, LA)在肝脏或肝外组织生物合成两个途径[16]。通常，AA以无活性的酯化形式储存于细胞膜的磷脂中，而当机体需要或在炎症等病理因素的刺激下，磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)或磷脂酶C(phospholipases C, PLC)会作用于膜磷脂产生AA。此外，甘油三酯通过甘油三酯酶也能合成AA[17-19]。研究表明，AA可以通过抑制电压依赖性Ca2+内流来缓解缺氧引起的PASMCs收缩，PLA2阻断剂或PLA2敲除也都可以在一定程度上缓解缺氧所致的PASMCs收缩[20]。

AA主要有环氧化酶(cyclooxygenase, COX)、脂氧合酶(lipoxygenase, LOX)和细胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP) 三种代谢途径(图2)。前列腺素合成关键酶COX也叫作前列腺素H合成酶 (prostaglandin H synthase, PGHS)，分为COX-1和COX-2两种亚型，一般以前者为主，后者表达较少[21-22]。AA在COX-1或者COX-2催化下产生前列腺素H(prostaglandin H2, PGH2)，然后在PGD2合成酶(prostaglandin D synthase, PGDS)、PGE2合成酶(prostaglandin E synthase, PGES)、PGI2合成酶(prostacyclin synthase, PGIS)、TXA2合成酶(thromboxane A2synthase, TXS)及PGF2α合成酶(prostaglandin F synthase, PGFS)的作用下分别合成PGD2、PGE2、PGI2、TXA2及PGF2α。其中TXA2在水溶液中性质不稳定，易进一步转变为TXB2；PGI2可以在一定条件下经肝脏代谢转变为6-k-PGE1[23]。

图2AA的主要代谢途径及其代谢产物(PLA2 ,磷脂酶A2；PLC，磷脂酶C；CYP，细胞色素P450酶；COX，环氧化酶；TXS，TXA2合成酶；PGIS，PGI合成酶；PGDS，PGD合成酶；PGES，PGE合成酶；LOX，脂氧合酶；sEH，可溶性环氧化物水解酶；LTA4H，LTA4水解酶；LTC4S，LTC4合成酶)

1 COX途径衍生物在PAH发生发展中的作用及其机制

PGH2是一种内皮源性收缩因子，通过sPLA2依赖途径引起PA收缩，其进一步代谢产生的前列腺素通过各自的G蛋白偶联受体调节VSMCs的表型转化来参与PAH的发生发展过程[24-26](图3)。研究发现，机械牵拉和乙酰胆碱可以诱导TXA2水平上调，并可通过抑制NO/cGMP通路诱导的血管扩张来进一步促进PA收缩[27-28]。TXA2除了是一种血管收缩剂外，还是血小板活化的有力刺激物。TXA2与二烯丙啶(dipetalodipin)及三铂(triplatin)结合后有体外抑制血小板网状结构形成的作用，这或许能为PA血栓治疗提供新的思路[29-31]。PGI2类药物主要是IP受体通过促使cAMP升高来舒张PA而发挥作用的[32]，IP受体的敲除能够促进VSMCs增殖和内膜新生来加重血管重塑[33]。最近研究发现，特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)患者中IP受体发生了下调且体内的cAMP水平正常，并且得出PGI2类药物可以通过过氧化酶增殖因子活化受体γ(peroxisome proliferatoractivated receptor gamma, PPARγ)通路抑制VSMCs的增殖来产生疗效的结论[34]。同时，野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导的大鼠PAH模型中也存在IP受体下调现象，并在该模型中证实了PGI2类似物伊洛前列腺素可通过EP4受体来发挥舒血管作用[35]。此外，PGI2还因具有促进PASMCs的凋亡并减轻PASMCs肥大来抑制血管重塑且有效改善血流动力学的作用，而常被广泛用于PAH的临床治疗[36-38]。

图3前列腺素受体参与调控VSMC表型转化(mTORC1，雷帕霉素机能靶标蛋白复合物1；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；PKA，蛋白激酶A；RhoA，Ras同源基因家族成员A)

PGI2类药物对PAH患者进行治疗后，其6 min步行距离增加，NYHA功能评级、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure, MPAP)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)和全因死亡率显著改善[39]，并且对PAH儿童患者、先天性心脏病相关的PAH患者也都有明显的治疗效果[40-41]。目前应用于PAH临床治疗的PGI2类药物主要包括司来帕格(selexipag)、依前列烯醇(epoprostenol)、贝前列素(beraprost)、伊洛前列素(iloprost)及曲前列环素(treprostinil)。依前列烯醇是第一个获准用于治疗PAH的药物[42]，紧接着贝前列素也被发现可以改善重症PAH患者的临床症状和血流动力学[43]，伊洛前列素可以显著提高PAH患者的心输出量并改善心功能[44]，因此都被纳入PAH治疗的常规药物。曲前列尼尔钠(treprostinil sodium)在2013年被批准用于治疗PAH。研究发现，单一的口服曲前列尼尔钠可以显著改善PAH患者的运动能力，该结论也在儿童的PAH患者中得到进一步的证实。此外，皮下注射曲前列环素给药治疗先天性心脏病相关性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, CHD-PAH)的安全有效性至少能持续12个月[45-47]。严重的IPAH患者的平均肺动脉压、肺血管阻力和心脏指数在PGI2类药物的使用下都得到了显著改善[48]。另一名PAH伴丙型肝炎的女性患者，在接受PGI2类药物治疗后，呼吸困难和疲劳的症状也都得到了显著的改善，但令人意外的是，在治疗的后期该患者出现了肝脾肿大[49]。因此，在合并肝炎的PAH患者中要慎用此类药物。有证据表明，肺动脉高压中产生的介质和细胞因子，如缓激肽(bradykinin, BK)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和TGFβ1，能够减弱伊洛前列素和卡巴前列环素的治疗作用。这可能是通过降低PASMCs中cAMP水平促使药效减弱[50]。

PGI2类似物具有一定的非特异性，可以识别PGE2受体EP3[51]，因此有可能对PAH产生副作用。我们发现在啮齿类低氧/SU5416模型中，EP3受体基因的敲除或药物抑制可明显减少PAH小鼠的细胞外基质沉积，PASMCs中的EP3缺失会延缓PA中膜厚度增加的进程[52]。

PGE2不仅可通过EP4受体介导大鼠肺内动脉(intrapulmonary artery, IPA)的缺氧性血管收缩[8,53]，也可抑制小鼠的PASMCs对缺氧的强烈收缩反应[54]。PGE1能降低PAH大鼠肺组织的肌层化程度[55]，这可能是通过招募转录因子腺苷反应元件结合蛋白(cyclic AMP response element binding protein, CREB)促进10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)的表达来抑制PASMCs的迁移和增殖[56]。临床证据表明PGE1具有全身降压作用[57]，能改善PAH患者的血流动力学[58]，能有效降低二尖瓣置换术后PAH患者的血压 (blood pressure, BP)、肺动脉压(pulmonary arterial pressure, PAP)和肺毛细血管楔压(pulmonary artery wedge pressure, PCWP)[48,59]，使先天性心脏病矫正手术后的PAH患者死亡风险降低[60]，还可改善慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)血栓残留程度[61]。在肺移植期间，雾化吸入PGE1可在不损害全身血流动力学的前提下降低肺动脉压，改善氧合情况[62-63]。

我们团队发现巨噬细胞释放的PGD2介导了烟酸，抑制低氧/SU5416诱导的肺血管重塑机制[64]。PGD2受体DP1的激活可以减轻小鼠低氧诱导的肺血管重塑，而敲除DP1能通过增强哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamycin, mTOR1)活性，进而促进PASMCs的增殖与肥大，抑制了raptor亚基与mTORC1的分离来增强低氧诱导的肺动脉重构[65]。辅助性T细胞(Th细胞)极化促进PAH的形成[66]。我们团队发现在特发性肺动脉高压患者和啮齿动物PAH模型体内的CD4+T细胞中的PGD2受体DP2表达上调，而药物抑制或者敲除DP2会减弱辅助型T细胞2(T helper 2 cell, Th2)的活性，进而延缓小鼠PAH的发展进程[67-68]。

2 LOX途径衍生物在PAH发生发展中的作用及其机制

LOX主要包含5-LOX、12-LOX和15-LOX三种同工酶。5-LOX被认为通过炎症介质白三烯(leukotriene, LT)来调控炎症反应。5-LOX至少存在3个磷酸化位点共同参与炎症进展，其磷酸化位点的调节有望成为治疗PAH的有效手段[69-70]。5-LOX发挥作用需要5-脂氧合酶(5-lipoxygenase, 5-LO)激活蛋白(FLAP)和辅酶蛋白(CLP)来增强其酶活性[71]。有研究表明，5-LO通过促进白三烯B4(leukotriene B4, LTB4)分泌加重肺部炎症和PAH[72]，而5-LO选择性抑制剂RF22-c能够治疗野百合碱诱导的大鼠PAH[73]。过度的血小板反应所形成的血栓是导致PAH的元凶之一。Adili等人[74]的相关研究数据表明，12-LOX是机体内血小板反应的关键决定性因素，因此12-LOX抑制剂能在一定程度上缓解PAH的进展。

AA在12-LOX催化下生成12-羟过氧化物酶二十碳四烯酸(12-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Zeicosatetraenoic acid, 12-HPETE)、12-羟基二十碳四烯酸(12-hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid, 12-HETE)等，并在5-LOX等酶的作用下进一步代谢。低氧诱导大鼠12-LOX合成12-HETE，后者能通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)通路来促进肺动脉内皮细胞(pulmonary artery endothelial cells, PAECs)迁移和血管形成，并抑制低氧所诱发的凋亡信号[75]。15-LOX作用AA后可以产生15-过氧化氢二十碳四烯酸(15-HPETE)、15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)等物质。15-LOX在PAH患者的肺动脉内皮细胞和PASMCs中的表达上调[76]；15-HETE可以促使大鼠PA中层肥厚和PAECs迁移，也可促进新生血管的产生[77]。内源性15-HETE可以通过引起PASMCs内Ca2+上调来促进收缩过程，也可以通过钙依赖性的转录因子活化T细胞核因子3(nuclear factor of activated T cells 3, NFATC3)来抑制缺氧条件下的PASMCs凋亡和促进增殖，引起肺动脉血管重构[78]。15-HETE能够促进在野百合碱诱导的肺动脉高压模型中TERT端粒酶敲除引起的细胞周期阻滞[79]，也可通过激活TGF-β1/smad2/3信号通路，促进缺氧诱导的血管外膜纤维化[80]。15-HETE处理小鼠患上PAH的概率明显增加，其原因可能是促进了CD8+CD69+细胞数量增加和肺动脉内皮细胞凋亡[81]。

LT是LOX途径的另一类重要产物，它包含A、B、C、D、E及F六类。虽然它在体内的含量很低，却是炎症反应的重要介质。如PAH患者的小肺动脉附近大量巨噬细胞聚集并产生的白三烯A4水解酶(recombinant leukotriene A4hydrolase, LTA4H)，使得患者LTB4血清含量明显高于健康人群[82]。据报道，LTB促进PASMCs增殖和肺动脉重塑。LTB诱导的PASMCs增殖可能是PI3K/Akt及细胞外信号调节激酶(ERK1/2)通路通过调节糖原合成酶3β(GSK-3β)/β-连环蛋白(β-catenin)/细胞周期素D1(cyclin D1)轴介导的[83]。LTB4下调时可抑制内皮鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1, Sphk1)-内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)途径从而引起PAECs凋亡[82]。此外，LTB4也促使肺血管外膜成纤维细胞发生增殖、迁移和分化[84]。

3 CYP途径衍生物在PAH发生发展中的作用及其机制

CYP途径主要在NADPH和O2的条件下发生，有CYP表氧化酶代谢和CYPω-水解酶代谢两条通路。CYP表氧化酶代谢通路主要由CYP2J和CYP2C两种酶参与，使得AA环氧化产生环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids, EETs)。EETs在持续缺氧性肺血管收缩(HPV)中有着重要作用。5,6-EET是截至目前唯一被发现在肺血管中具有收缩和舒张双重功能的EET类物质[85]；14,15-EET在肺循环中起到舒张血管的作用[86]，能够促进血管新生[87]。8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET可通过c-Jun氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNK)/c-Jun途径诱导PAECs增殖和血管的生成，并有一定的抑制细胞凋亡的作用[88]。从猪肺动脉中分离的PAECs和PASMCs的相关实验中发现，EETs和细胞色素P4502J2(cytochrome P450 2J2, CYP2J2)过表达能减缓肺血管细胞的凋亡。此外，11,12-EET和14,15-EET还能抑制TGF-β1诱导的PASMCs迁移，减轻肺血管重构[89-90]。EETs可在sET的作用下转变为DHETs，从而失去其原有的作用。sEH在正常人肺动脉壁表达，而在PAH病人中表达降低。sEH全身敲除加重了慢性低氧诱导的小鼠肺动脉高压[91]。sEH的抑制剂能够缓解野百合碱诱导的大鼠PAH发展[92]。

CYPω-水解酶代谢通路主要由CYP4A11和CYP4F2两种酶使AA发生羟基化形成19-羟过氧化物酶二十碳四烯酸(19-hydroxy arachidonic acid, 19-HETE)与20-羟过氧化物酶二十碳四烯酸(20-hydroxy arachidonic acid, 20-HETE)。20-HETE是促炎因子，能够促进PAH的发展[93-95]，在牛的肺动脉内通过细胞间缝隙连接介导平滑肌肌球蛋白重链(SM-MHC)的表达来加速持续低氧性收缩过程[96]。此外，20-HETE能抑制内皮细胞凋亡，加速NO的释放，从而舒张血管，降低肺总阻力，这为治疗PAH提供一种新的思路[97-98]。

4 展望

细胞在缺氧情况下会出现一系列的功能异常。例如：CD146, 一种细胞黏附分子，也是内皮细胞的标志物(marker)，在慢性缺氧性小鼠PAH模型中发现，它促进了PAH血管重构[99]；在慢性缺氧和野百合碱诱导的大鼠PAH模型中发现，低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, Hif1α)促进DRP1(dynamin-related protein 1)介导的线粒体分裂，进而促使PASMCs增殖[100]。缺氧会直接影响到线粒体，它是细胞能量代谢的最重要场所，参与细胞增殖、凋亡及活性氧(ROS)生成[5]。近几年研究者探索线粒体在PAH形成中的分子机制时发现，PASMCs的正常膜电位(ΔΨm)和ROS水平与PAH发生发展有关[101-102]。与健康人相比，PAH患者的PASMCs中Kv1.5通道的表达下降，进而诱发肺动脉重塑，而转录因子活化T细胞核因子c2(nuclear factor of activated T cells c2, NFATc2)能够有效逆转这一过程[5,101,103]。

炎症反应在PAH的形成中扮演了很重要的角色。在PAH患者的肺血管周围存在大量炎性细胞浸润[104]，其中血管紧张素-2和内皮素信号通路介导了血管重塑的进程[105-106]。CX3CL1是一种由内皮细胞产生的炎症因子，可诱导VSMCs的增殖[107]。白介素-6(interleukin-6, IL-6)的升高与门脉高压症、结缔组织疾病密切相关，临床上将IL-6的血清水平作为评估患者生存质量的指标之一[108-109]。巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)是一种抑制巨噬细胞迁移的细胞因子，能与CXR2或CXR4相结合，促使PASMCs增殖和血管重塑，并且与肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)和IL-6共同作用加速疾病的发生发展[110-111]。

miRNA在PAH血管新生和血管重构中发挥关键作用。例如：miRNA-17通过对周期抑制物P21的负性调控参与缺氧介导的PAECs增殖[112-114]；在缺氧PA中miRNA-328的表达显著下调，miRNA-328能在低氧诱导PAH小鼠模型中降低右室的收缩压和PA的厚度，也能通过抑制胰岛素生长因子1受体、L型钙通道-α1C等多个靶点抑制PA收缩和重构的进程[115]。Omura团队[116]发现H19及其编码的miRNA-657在PAH合并右心室失代偿的患者中表达上调，也被证实可以作为改善PAH合并右心衰竭患者的新靶标。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)与相应的miRNA协同调节PAH的发生发展过程。低氧处理的小鼠PASMCs中lncRNA-MEG3(long non-coding RNA-maternally expressed gene 3，母性表达基因3)和miRNA-328-3p通过胰岛素样生长因子1受体(type 1 insulin-like growth factor receptor, IGF1R)通路和p53通路来介导PASMCs的增殖[117-119]。lncRNA-MALAT1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，肺腺癌转移相关转录因子1)在暴露于低氧环境的小鼠体内的PAECs和PASMCs中表达上调，在基因干预或药物抑制MALAT1后可促进增殖型EC向迁移型表型的转化，抑制EC和PASMCs增殖[120-121]。值得注意的是，在不同研究中lncRNA和miRNA在血管重构中的功能差异可能与物种、细胞中的分布情况、测定时间的节点等有关[122-123]。

PGI2类似物已被广泛应用于PAH临床治疗，但大部分AA及其衍生物在PAH中的作用的研究还处在实验室阶段。研究表明，包括PGI2在内的很多AA衍生物对ECs和PASMCs的增殖、凋亡等表型转化具有重要作用。研究AA及其衍生物在PAH发生发展中的作用，对于更好地了解PAH发生发展机制和探索新的药物靶点会有所启迪。

(2021年11月24日收稿)