精神分裂症情绪刺激加工异常的P300成分研究☆

何建锋 杨乔 唐莺莹 王文政 乔屹 杨福中 闻晖 钱禛颖 盛建华○☆

情绪功能异常是精神分裂症（schizophrenia,SZ）的一个标志，也是影响患者人际互动和社会功能的重要原因之一[1-3]。P300 是典型的事件相关电位（event related potential，ERP）成分，可在毫秒级实时反映大脑认知加工的神经活动，不仅参与工作记忆和注意分配加工过程[4-5]，而且参与情绪加工[6-9]。有关SZ 患者P300 的研究多采用听觉声音刺激，发现患者的P300 波幅降低、潜伏期延长，且与阴性症状有关[10]。目前仅有少量对患者情绪刺激加工的P300 研究，有的发现患者情绪体验完好，也有的发现患者仅对正性情绪效价评定异常，结果尚不一致[12-15]。因此，本研究聚焦SZ 患者加工不同情绪刺激时P300 成分活动特征，根据患者临床症状严重程度分组，探索患者情绪加工异常的神经电生理机制及其与临床症状严重程度的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究为横断面调查研究。纳入2019 年10 月至2020 年10 月在上海市精神卫生中心住院治疗的SZ 患者，健康被试通过网络广告于社区招募。样本量基于研究假设，根据统计学样本量计算公式，参考以往文献研究结果[22-23]，双侧检验的α值为0.05，检验效能0.8，本研究共需要纳入60例样本。

精神分裂症患者重度症状（severe schizophrenia，SZ-S）组 与 轻 度 症 状（mild schizophrenia，SZ-M）组入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂症（F20.X）的诊断标准；②年龄18～45 岁；③高中及以上文化；④右利手；⑤具有独立阅读和理解简单指导语的能力；⑥SZ-S 组患者PANSS 总分≥70 分，SZ-M 组PANSS 总分＜70 分[18]。排除标准：①近6 个月有电休克治疗史者；②哺乳期、妊娠期或计划妊娠者；③有明显的神经、心血管、肾脏、肝脏等躯体疾病；④有脑外伤或脑手术史；⑤共病器质性精神障碍（包括精神发育迟滞）；⑥共病抑郁障碍、双相障碍、分裂情感性精神障碍或其它精神障碍；⑦有明显的自伤、自杀或伤人倾向；⑧不能配合检查；⑨研究者认为存在不适合参加该研究的其他情况。

健康对照（healthy control, HC）组入组标准：①无任何符合ICD-10（精神和行为疾病分类）诊断标准的精神疾病；②无精神障碍家族史；③年龄18～45 岁；④高中及以上文化；⑤右利手；⑥具有独立阅读和理解简单指导语的能力。排除标准：①哺乳期、妊娠期或计划妊娠者；②有明显的神经、心血管、肾脏、肝脏等躯体疾病；③有脑外伤或脑手术史；④不能配合检查；⑤研究者认为存在不适合参加该研究的其他情况。

本研究共纳入SZ-S组患者20例，SZ-M组患者20 例，HC 组对照20 名。研究方案获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准（伦理批件号：2019-42）。所有被试签署知情同意书。

1.2 P300 实验范式和刺激材料采用情绪图片（负性、正性）任务诱发脑电数据。使用E-Prime 3.0（Sharpsburg，PA，USA）呈现刺激。实验中所用负性情绪图片和正性情绪图片均选自中国情绪图片库（Chinese Affective Picture System，CAPS）。采用改良视觉“Oddball”范式，实验任务由2 轮组成，分别测试负性情绪图片和正性情绪图片刺激诱发的P300 成分。情绪图片任务由标准刺激（叉子或勺子图片）、新异刺激（负性情绪图片或正性情绪图片）及靶刺激（勺子或叉子图片）3 类刺激组成。实验在脑电图室进行，被试距离电脑屏幕约50 cm，注视屏幕。3 类刺激随机呈现，靶刺激出现概率为0.2，要求被试在2项任务中分别默数靶刺激出现的次数。实验流程以及部分图片示例见图1。

图1 实验流程及刺激图片示例

1.3 脑电数据记录和分析使用64 通道脑电放大器（德国Brain Products）同步记录被试脑电活动，电极帽采用国际10-20 系统定位，所有电极阻抗低于5 kΩ。参考电极置于鼻尖，AFz 为接地电极，采样率为1000 Hz。眼电活动由放置在右眼外眦附近和左眼下方的两通道电极记录。

脑电数据处理采用Brain Vision Analyzer 2.0 软件进行。预处理步骤包括：对个别导联进行插值计算校正，以双侧乳突（T9、T10）平均值为新参考对所有电极数据进行重参考，以0.05～30 Hz 带通滤波，去除50 Hz 工频干扰，应用线性回归方法去除眼电伪迹[19]。预处理获得脑电数据，以图片刺激出现前200 ms 至图片刺激消失后1000 ms 进行分段，以刺激前200 ms 为基线进行基线校正，再进行伪迹去除。然后根据刺激类型（靶刺激、情绪图片刺激、标准刺激）对通过伪迹去除的分段进行分类叠加平均，得到每名被试不同刺激类型下的平均ERP 波形。分别提取2 个P300 成分：由靶刺激诱发的P3b成分，由新异刺激（情绪图片）诱发的P3a 成分。在250～500 ms 时间窗口内取正向波的峰值作为P3b或P3a的幅值，峰值对应的时间为潜伏期。

1.4 统计学方法使用SPSS 23.0 进行统计学分析。3组被试性别比较采用χ2检验，年龄采用方差分析，受教育年限采用Kruskal-WallisH检验。SZ患者的病程、抗精神病药物的奥氮平等效剂量（限定日计量法[20]）、PANSS 评分为正态分布，组间比较采用独立样本t检验。P3b、P3a 成分波幅和潜伏期均为正态分布，采用重复测量方差分析，纳入组别、电极区域和图片效价（正性、负性）3 个因素。图片效价主效应有统计学意义时，对正性情绪图片任务和负性情绪图片任务分别进行重复测量方差分析，包括组别和电击区域2 个因素。多重比较采用Bonferroni法校正。采用Pearson 相关分别分析P3b、P3a 成分波幅及潜伏期与PANSS 评分的相关性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口学资料及临床特征3 组被试的年龄（P=0.758）、性别（P=0.819）、受教育年限（P=0.362）无统计学差异。SZ-S 组和SZ-M 组病程无统计学差异（P=0.392），SZ-S 组的PANSS 总分高于SZ-M 组（t=8.243，P=0.006）。共有33 例患者有药物使用记录，换算为奥氮平等效剂量，SZ-S 组17 例为（23.23±12.15）mg，SZ-M 组16 例为（18.04±6.76）mg，组间无统计学差异（P=0.143）。见表1。

表1 患者和健康被试人口学资料和临床特征

2.2 P3b 成分比较重复测量方差分析结果显示，P3b 成分波幅存在图片效价主效应（F=13.225，P=0.001），P3b 成分潜伏期也存在的图片效价主效应（F=4.694，P=0.035）。

负性情绪图片任务中，由靶刺激诱发的P3b 成分波幅组别主效应（F=3.559，P=0.036）和区域主效应（F=27.975，P＜0.001）有统计学意义，组别和区域交互作用无统计学意义（F=1.939，P=0.107）。对组别因素的事后检验发现，SZ-S组P3b成分波幅小于HC 组（P=0.031），而SZ-M 组与SZ-S 组（P=0.596）、HC 组（P=0.630）差异无统计学意义。对区域因素的事后检验显示，Pz 导联的P3b 成分波幅大于其他导联（P＜0.05）。P3b 成分潜伏期的组别主效应（F=0.205，P=0.815）、组别和区域交互作用（F=1.096，P=0.359）无统计学意义，区域主效应（F=19.757，P＜0.001）有统计学意义，其中Oz导联P3b潜伏期小于其他导联（P＜0.05）。见表2。

正性情绪图片任务中，由靶刺激诱发的P3b 成分波幅的组别主效应（F=1.122，P=0.333）、组别和区域交互作用（F=1.445,P=0.227）无统计学意义，区域主效应有统计学意义（F=37.205,P＜0.001），其中Pz 导联的P3b 成分波幅大于其他导联（P＜0.05）。P3b成分潜伏期结果显示，组别主效应（F=0.212，P=0.810）、组别和区域交互作用（F=1.855，P=0.096）无统计学意义，区域主效应有统计学意义（F=21.863，P＜0.001），其中Oz 导联P3b 潜伏期小于其他导联（P＜0.05）。见图2与表2。

图2 负性（左）及正性（右）情绪图片任务中，3 组被试由靶刺激诱发的P3b 成分平均波形图（上）及脑电地形图（下）波形图中横轴为时间，纵轴为波幅；脑电地形图中的颜色代表波幅值，波幅值越大颜色越深。

2.3 P3a成分比较P3a成分波幅的组别主效应（F=6.784，P=0.002）、区域主效应（F=42.860，P＜0.001）有统计学意义，图片效价主效应无统计学意义（F=0.370，P=0.546），组别因素和区域因素（F=0.567，P=0.621）、组别因素和图片效价（F=1.363，P=0.265）、图片效价和区域因素（F=2.774，P=0.086）及3 个因素之间（F=1.039，P=0.378）的交互作用均无统计学意义。对组别因素的事后检验结果显示，SZ-M 组（P=0.048）和SZ-S 组（P=0.002）P3a 波幅小于HC组，而SZ-M 组和SZ-S 组之间无统计学差异（P＞0.05）。见图3与表2。

图3 负性（左）及正性（右）情绪图片任务中，3组被试由新异刺激诱发的P3a成分平均波形图（上）及脑地形图（下）波形图中横轴为时间，纵轴为波幅；脑电地形图中的颜色代表波幅值，波幅值越大颜色越深。

因Pz 导联处P3a 成分波幅最大，故选取Pz 导联对3 组被试的P3a 成分潜伏期进行分析。P3a 成分的潜伏期结果显示，组别主效应无统计学意义（F=0.367，P=0.694），图片效价主效应有统计学意义（F=7.943,P=0.007）。组别因素和图片效价之间的交互作用无统计学意义（F=0.193,P=0.825）。对图片效价的事后检验结果显示，负性新异刺激（负性情绪图片）诱发的P3a 潜伏期大于正性新异刺激（正性情绪图片）。见表2。

表2 患者和健康被试P3b和P3a成分平均波幅和潜伏期

2.4 相关性分析在负性及正性情绪图片任务中，SZ 患者的P3a 及P3b 成分波幅与PANSS 总分、PANSS各因子分相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究通过情绪图片Oddball 范式，探索SZ 患者情绪图片加工过程中P3b 和P3a 成分的异常特征，并根据临床症状严重程度将患者分为重度症状组和轻度症状组，探索了SZ 患者注意和情绪加工的P300 成分改变与临床症状之间的联系。结果发现：仅重度症状SZ患者注意加工的P3b成分存在异常，轻度症状患者P3b 成分未见异常；但由负性情绪图片作为新异刺激诱发的P3a 成分，重度和轻度患者均存在异常。

由靶刺激诱发的P3b 成分分布以顶叶Pz 导联最为显著，与工作记忆和主动加工过程有关。本研究中发现P3b 成分幅值具有情绪效价主效应，仅在负性情绪图片任务中SZ-S 组表现出P3b 幅值降低，在正性情绪图片任务中P3b 无组别差异。本研究采用和WILLIAM 等[13]类似的实验范式，将情绪图片作为新异刺激，探索SZ 患者对任务不相关情绪刺激的加工程度。WILLIAM 等[13]研究中纳入稳定期的SZ患者，发现患者P3b成分的波幅和潜伏期与健康对照无差异[13]。本研究中也仅在重度症状组发现P3b 幅值降低，提示反映目标指向、主动加工水平的P3b 活动，可能随临床症状的严重程度而变化。本研究观察到P3b 幅值存在显著的情绪效价主效应，重度症状组P3b 异常出现在负性情绪图片任务下。这与既往研究结果一致，即SZ 或分裂情感性精神障碍患者报告的负面情绪水平始终高于对照组[21-22]，患者对负性刺激的关注增加[25]，对正性情绪刺激的注意减弱[23-24]。因此患者可能对于负面信息关注更多，对负性情绪刺激更为敏感，而这种对于负性刺激的关注占用了有限的注意力资源，导致对靶刺激的注意力分配减少，从而表现为负性情绪图片任务下靶刺激的P3b成分波幅下降。

由情绪图片刺激作为新异刺激诱发的P3a 成分波幅，是反映凸显特征加工（salience processing）的特征成分，SZ-S 组和SZ-M 组均低于HC 组，而两组患者间无显著差异，可能与患者的情感淡漠有关。近期的meta 分析研究发现，SZ 患者对负性视觉刺激诱发的P3b 幅值低于正常对照[26-27]，患者对负性情绪自动分配的注意资源减少，可能是因为患者负性刺激的情绪效价低于正常对照，导致新异度下降，且与临床症状严重程度无关。meta分析同时发现SZ 患者对正性情绪图片自动注意资源分配的降低未达到统计学意义[26-27]。即使SZ 患者本身存在对于负性情绪刺激的关注增加[28]，但也并未达到正常对照对于负性情绪刺激的自动注意程度。因此SZ 患者的情绪刺激加工过程的确存在神经活动缺陷。

本研究存在两点不足之处。一是研究中未对患者进行注意力等神经心理测试，无法深入讨论其他可能导致SZ 患者P3b 和P3a 差异的因素。二是研究采用了横断面设计，患者根据实际需要接受治疗，未进行纵向的随访，无法探讨治疗对患者P3b和P3a成分的影响。

综上所述，SZ 患者对情绪图片刺激加工存在异常，且由P3b 和P3a 成分反映的自动注意加工及主动注意加工阶段存在不同的表现。SZ 患者表现出情绪图片刺激获取自动注意资源分配的能力降低，与症状严重程度无关；发展为重度时，出现对负性情绪图片主动加工的异常。本研究结果为SZ患者的情绪功能异常机制提供了更丰富的证据。