颅脑肿瘤术后并发静脉血栓栓塞症危险因素的Meta分析*

——易晓平 张 冉 * 郭 红 孙卫格 张春花 冯雅笛

静脉血栓栓塞症(Venous Thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞(Pulmonary Thromboembolism,PTE)[1]。VTE会延长患者住院时间[2]，加重患者家庭经济负担[3]，甚至可导致患者死亡[1]。VTE是颅脑肿瘤患者术后常见并发症之一，发生率约为12%[2]～31%[3]。目前，相关研究多主张通过早期筛查等手段预防VTE发生[4]。早期筛查通常是使用量表收集患者相关信息，进而评估患者VTE发生风险。但现有颅脑肿瘤患者VTE风险筛查量表多为普适性量表，颅脑肿瘤术后多种危险因素未纳入，缺乏针对性和特异性[5]。因此，有必要开发颅脑肿瘤患者VTE特异性筛查量表或构建颅脑肿瘤患者术后VTE风险预测模型，而在开发量表或构建预测模型之前，需要明确颅脑肿瘤患者术后VTE发生危险因素。本研究通过Meta分析方法,探索颅脑肿瘤患者术后VTE发生危险因素，为开发特异性筛查量表或构建风险预测模型奠定基础，进而为护理人员早期评估并识别颅脑肿瘤术后VTE高危人群提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

采用主题词和自由词相结合方式，在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase等数据库检索颅脑肿瘤术后VTE危险因素相关文献，并辅以文献追溯等方法补充文献。检索时限为建库至2021年11月1日。中文检索词为“神经外科术后/颅内肿瘤/脑肿瘤”“静脉血栓/栓塞/深静脉血栓/DVT/VTE”“危险因素/影响因素/预测模型/病因/风险”；英文检索词为“neurosurg*/brain tumor/brain tumour/craniotomy”“venous thromb*/DVT/VTE/PTE/embolisms*”“factors/predictors”。

1.2 文献纳排标准

纳入标准：(1)研究对象(Population)为年龄≥18岁的颅脑肿瘤术后患者；(2)结局指标(Outcome)为患者术后并发VTE；(3)研究类型(Design)为队列研究及病例对照研究。

排除标准：(1)未阐述VTE诊断方法；(2)非中英文；(3)重复发表；(4)纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[6]评分<7分；(5)未经同行评议。

1.3 文献筛选和资料提取

由两名经过培训的研究人员独立检索文献，将检索到的文献导入NoteExpress 3.2.0 软件查重，并按照文献纳排标准独立筛选与提取资料，如遇分歧由第三名研究人员决定。资料提取内容包括文献基本信息、样本量、血栓部位、血栓危险因素等。缺失资料尽量与作者联系予以补充。

1.4 文献质量评价

由两名经过培训的研究人员独立对纳入文献进行质量评价，如遇分歧由第三名研究人员决定。质量评价工具为NOS量表，评价内容包括研究对象选择、组间可比性及暴露因素/结局指标，总分为9分，≥7分为文献质量较高。

1.5 资料分析方法

使用RevMan 5.4软件对数据进行Meta分析。结局指标分类变量以相对危险度(OR)为效应指标，标注估算值及95%CI，连续性变量以标准化均差为效应指标。异质性分析采用χ2检验，用P值及I2判断：若P>0.1且I2<50%，表明研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1且I2≥50%,表明研究间有异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索数据库共获得文献1 297篇，通过其他途径未补充文献。剔除重复文献266篇；阅读题目和摘要后剔除与主题不符文献813篇、研究对象不符文献111篇；阅读全文后，进一步剔除研究类型不符文献32篇、研究对象不符文献58篇、语种不符文献3篇，最终纳入文献14篇[2-3,7-18]。其中：中文文献5篇，英文文献9篇。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价结果

14篇文献中：病例对照研究10篇,队列研究4篇;发表年限在2013年-2021年；分布在中国、美国、荷兰及日本；合计样本量为40 552例，VTE患者为1 801例。14篇文献质量评价得分均≥7分，质量较高。纳入文献基本特征及质量评价结果见表1。

2.3 颅脑肿瘤术后VTE危险因素的Meta分析结果

14篇文献共提到37种危险因素，其中≥2篇文献共涉及13种因素。对该13种危险因素合并进行Meta分析，结果显示：年龄>45岁、术前D-二聚体升高、肥胖、女性、术前日常生活活动能力处于依赖状态、术前呼吸机依赖、术前脓毒血症史、高级神经胶质瘤、手术时间>3.05 h、术后D-二聚体升高、术后下肢运动功能障碍、术后卧床不起、术后并发尿路感染为颅脑肿瘤术后患者发生VTE的危险因素。Meta分析结果见表2。

表1 14篇文献基本特征及方法学质量评价结果

表2 颅脑肿瘤术后并发VTE危险因素Meta分析

2.4 颅脑肿瘤术后VTE危险因素的描述性分析结果

本研究中，多个危险因素只有单篇文献报告，无法进行Meta合并，予以描述性分析。术前因素方面，具有高血脂、高血压、幕上肿瘤、严重系统性疾病、颅脑肿瘤开颅手术史、使用类固醇药物、输血史、静脉血栓史以及肿瘤累及中枢神经系统等的颅脑肿瘤患者术后发生VTE风险较高。同时，术前体重指数及APTT水平也会对颅脑肿瘤术后VTE发生产生影响。术中因素方面，术中输血及术中出血量均会对颅脑肿瘤患者术后VTE发生产生一定影响。术后因素方面，伴有肢体肿胀、感染性休克、并发肺炎以及使用呼吸机>48 h、重返手术室的颅脑肿瘤患者术后更易发生VTE。同时，入住ICU天数及术后APTT水平均会对颅脑肿瘤患者术后并发VTE产生一定影响。

3 讨论

3.1 颅脑肿瘤术后并发VTE危险因素

3.1.1 患者社会人口学因素 本研究结果显示，>45岁和女性是颅脑肿瘤患者术后并发VTE的危险因素。随着年龄增加，患者血管逐渐老化，血流速度减慢，易发生血栓[19]。女性体内雌激素变化造成的血流动力学变化[20]，也可能会增加VTE发生风险，但由于针对性别纳入文献较少，需要更多高质量文献进一步证实。

3.1.2 实验室指标 本研究发现，术前和术后D-二聚体升高是颅脑肿瘤患者术后并发VTE的危险因素。这提示应在患者术前及术后监测D-二聚体水平变化。但D-二聚体水平只能提示有风险，并不能作为预测指标。

3.1.3 疾病因素 本研究结果显示，肥胖、术前脓毒血症史、术后并发尿路感染是颅脑肿瘤患者术后发生VTE危险因素。肥胖会使静脉血液瘀滞，激活血小板，造成血液高凝状态，导致血浆纤溶酶原激活物抑制物-1激活，从而抑制血栓分解，进而造成DVT[2]。术前发生脓毒血症及术后并发尿路感染的患者D-二聚体也会升高，而D-二聚体是感染与血栓的内联因子[21]。本研究还发现，高级神经胶质瘤患者术后更容易发生VTE。脑肿瘤患者脑组织中的肿瘤细胞是公认的促凝物质[22]。此外，正常大脑中有较多高表达水平的组织因子[23]，这些因子同样会促进血液凝集。而开颅手术所造成的炎症和脑回缩损伤可加速这些因子释放入血[14]，导致全身性高凝。不同研究对于不同分型的脑肿瘤造成VTE的风险有较大差异，提示未来可以开展相关研究明确脑肿瘤组织分型对VTE发生风险的影响，或将脑肿瘤组织分型作为预测指标来构建VTE风险评估工具。

3.1.4 运动因素 本研究发现，术前日常生活活动能力处于依赖状态、术后下肢运动功能障碍及术后卧床不起是颅脑肿瘤患者术后并发VTE危险因素。日常生活活动能力依赖一般为绝对卧床或活动受限患者。术前日常生活活动能力依赖和术后下肢运动功能障碍都会限制患者下床活动，患者长时间卧床，易导致血液瘀滞。Hoefnagel D等[11]通过构建体重、卧床与VTE风险计算公式并得出，相同体重下，卧床患者VTE发生风险是非卧床患者的两倍。

3.1.5 治疗因素 本研究结果显示，术前呼吸机依赖和手术时间是颅脑肿瘤患者术后并发VTE危险因素。呼吸机依赖患者长时间卧床，易导致血液瘀滞。手术时间长，一方面可能导致感染风险增加，另一方面可能导致患者失血量增加需要输血，使机体处于应激高凝状态，增加VTE发生风险。此外，脑肿瘤性质及部位也会影响手术时间。

3.2 改进策略

3.2.1 构建颅脑肿瘤术后患者VTE风险预测模型 目前，外科常用Caprini模型[24]评估患者VTE发生风险，但该模型为普适性工具，很多评价条目并不适合颅脑肿瘤术后患者，而且未纳入肿瘤性质及部位等因素。因此，有必要在大样本量流行病学资料基础上[24]，结合本研究结果构建适用于颅脑肿瘤患者的VTE风险预测模型。同时，可以依托信息化或人工智能技术，将风险预测模型纳入科室信息系统[25]。

3.2.2 落实规范化静脉血栓风险评估 首先，根据本研究确定的危险因素，明确颅脑肿瘤术后VTE发生风险较高人群。其次，在VTE早期评估过程中，应重点关注高风险人群，于手术前后的多个关键节点落实规范化静脉血栓风险评估[26]，做到早发现、早诊断、早干预。再次，将高风险人群纳入静脉血栓预防管理系统[27]，作为重点对象进行积极预防与治疗。

3.2.3 重视颅脑肿瘤术后患者VTE评估过程管控 研究[28]显示，不同护理人员在VTE风险评估过程中存在较大差异，包括评估时机选择不恰当，评估内容理解不到位，评估量表选择缺乏特异性和针对性等。风险评估是VTE防控的首要环节，评估不规范会导致预防措施选择不准确、实施不及时，将影响颅脑肿瘤术后患者VTE防控工作开展。因此，应将VTE评估时机合适率、评估内容全面率和评估量表准确率作为颅脑肿瘤术后患者VTE评估过程管控重点[29]。

3.3 本研究局限

为避免混杂因素影响，本研究纳入分析的影响因素为多因素回归分析后显示有统计学意义的因素，可能对分析结果造成一定偏倚。