化浊润燥降气方联合化疗对痰气交阻型中晚期食管癌疗效及安全性影响的研究*

河北中医学院研究生学院

许绍青 武洪杨 赵 行 范向荣 范焕芳△(石家庄 050091)

提要 目的：研究评价化浊润燥降气方联合化疗对痰气交阻型中晚期食管鳞癌的疗效及安全性。方法：将64例痰气交阻型食管鳞癌患者按照不同治疗方案分为观察组和对照组。对照组32例采用TP、FOLFOX或SOX化疗方案，观察组32例在对照组基础上给予化浊润燥降气方治疗。21 d为1个周期，连续治疗2个周期。比较2组治疗前后中医证候评分、Karnofsky(KPS)评分、食管癌患者补充量表(QLQ-OES18)评分、实体瘤大小、肿瘤标记物[糖类抗原19-9(CA19-9)、鳞状细胞癌抗原(SSCAg)和细胞角蛋白(CYFRA21-1)]水平，并进行不良反应和安全性评价。结果：治疗后观察组进食不畅、胸闷痞满、情志不舒、嗳气呃逆、泛吐痰涎、大便干涩等中医证候评分较治疗前明显降低(P<0.05)，并较对照组证候评分降低明显(P<0.05)，差异有显著性；对照组进食不畅、胸闷痞满、泛吐痰涎、大便干涩等中医证候评分较治疗前明显降低(P<0.05)，但情志不舒、嗳气呃逆证候评分较治疗前未见明显变化(P>0.05)。治疗后，2组KPS评分较治疗前升高(P<0.05)；QLQ-OES18评分较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后2种评分改善优于对照组(P<0.05)。治疗后2组CA19-9、SSCAg和CYFRA21-1肿瘤标记物水平较治疗前均降低(P<0.05)；治疗后观察组SSCAg和CYFRA21-1肿瘤标记物水平低于对照组(P<0.05)，观察组CA19-9肿瘤标记物水平较对照组降低，但差异无显著性(P>0.05)。治疗后，观察组出现的血小板减少、恶心呕吐发生率低于对照组，差异有显著性(P<0.05)；白细胞减少、转氨酶及血肌酐异常发生率与对照组相比，差异无显著性(P>0.05)。结论：化浊润燥降气方为治疗痰气交阻型食管鳞癌的临床有效方，联合化疗可改善临床症状，降低肿瘤标记物水平，有效减轻化疗毒副作用，抑制病情进展，提高生存生活质量。

食管癌(Esophageal cancer)是我国最为常见的消化道肿瘤之一，其发病率不断上升，中国食管癌发病率占世界的49%[1]，发病率和死亡率与地域因素有关，据统计，我国中部地区的食管癌发病率和死亡率高于东西部地区[2]。该病好发于40岁以上男性，早期较为隐匿，大多数病人发现时已处中晚期，失去根治机会[3]。鳞癌是食管癌最为常见的病理类型，约占食管癌类型的90%以上[4]。放化疗方式治疗食管癌有一定毒副反应，影响患者的生活质量，临床实现增效减毒是现今关注的焦点之一。近年来研究表明，中医中药联合化疗对食管癌治疗效果明显，对于肿瘤生长有一定抑制作用，且对于化疗所致消化道不良反应、免疫功能低下等方面具有独特疗效[5]。

笔者在前期研究发现，化浊润燥降气方对于小鼠食管癌前病变组织P53的表达有明显的抑制作用，而且能减少小鼠食管组织NDRG1蛋白及基因的表达[6-7]。在临床中应用化浊润燥降气方联合化疗治疗痰气交阻型食管癌收到良好效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2021年1月河北中医学院第一附属医院肿瘤二科住院治疗的痰气交阻型食管鳞癌患者病例75例，排除不完整病历及治疗中断病例11例，最终纳入病例64例。所有入组患者均经影像学和病理学诊断为Ⅲ期、Ⅳ期食管鳞状细胞癌，失去手术机会或放弃手术，并签署知情同意书。将入组患者分为观察组(化浊润燥降气方+化疗)和对照组(单纯化疗)，所有患者均完成了2个治疗周期。(1)观察组32例，其中男性18例，女性14例；年龄41～72岁，平均年龄(55.53±7.47)岁；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；病变部位：上段5例，中段19例，下段8例；分化程度：高分化8例，中、低分化24例。(2)对照组32例，其中男性21例，女性11例；年龄43～75岁，平均年龄(54.69±7.87)岁；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期12例；病变部位：上段6例，中段16例，下段10例；分化程度：高分化11例，中、低分化21例。2组患者年龄、性别、TNM分期、病变部位、分化程度等一般资料差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准：(1)食管癌诊断参考《食管癌规范化诊治指南》[8]，根据临床症状、体征及影像学和内镜检查诊断为食管癌，临床表现为进行性吞咽困难，进食后有梗噎感、异物感，胸段部疼痛等。(2)食管癌分期参考《国际抗癌联盟》及《美国癌症联合会》(UICC及AJCC)第八版食管癌分期[9]，患者TNM分期属于Ⅲ～Ⅳ期。(3)细胞学或组织病理学诊断为鳞状细胞癌患者。(4)中医辨证分型参考2018年《食管癌中医诊疗规范》[10]痰气交阻证的辨证标准。主症：进食吞咽时有梗噎感，胸闷痞满，情绪不舒时可加重；次症：泛吐痰涎，口干咽燥，暖气呃逆，大便干涩；舌苔脉象：苔薄腻、舌质偏红，脉弦细或弦滑。具备食管癌痰气交阻型证候主症任意2项，次症任意2项及以上，结合舌脉诊即可诊断为痰气交阻证。

1.2.2 纳入标准：(1)符合本研究诊断标准；(2)位于35～75岁年龄段；(3)患者预计生存期>3个月；(4)Karnofsky(KPS)评分≥60分；(5)无化疗禁忌证，符合化疗指征；(6)患者病历资料完整；(7)患者对本研究知情并且签写知情同意书。

1.2.3 排除标准：(1)合并精神疾病、认知功能障碍以及无法配合治疗者；(2)妊娠期以及哺乳期妇女；(3)合并严重心肺肝肾功能障碍以及血液系统疾病者；(4)手术治疗、放疗或近1月行化疗者；(5)近2月接受免疫调节治疗或有免疫缺陷者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：采用TP化疗方案(白蛋白紫杉醇或紫杉醇脂质体+顺铂)、FOLFOX化疗方案(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)或SOX化疗方案(奥沙利铂+替吉奥)。具体用法用量如下：白蛋白紫杉醇注射液(克艾力，石药集团欧意药业有限公司，规格：100 mg，国药准字号H20183044)100～130 mg/m2静脉滴注，第1 d，或紫杉醇脂质体(力扑素,南京绿叶制药有限公司，规格：30 mg，国药准字号H20030357)175 mg/m2静脉滴注，第1 d；注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，规格：20 mg，国药准字号H37021358)25 mg/m2，静脉滴注，第1～3 d。奥沙利铂注射液(山东新时代药业有限公司，规格：50 mg，国药准字号H20133247)100～130 mg/m2，静脉滴注，第1 d；5-氟尿嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司，规格：250 mg，国药准字号H31020593)总量3～3.75 g，静脉滴注，分5 d输注。替吉奥胶囊(艾奕,江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：25 mg，国药准字号H20100135)50 mg，每日2次。化疗前给予抑酸护胃、止吐、抗过敏等药物治疗。21 d为1个周期，共治疗2个周期，第2周期末评价疗效。

1.3.2 观察组：在对照组基础上给予化浊润燥降气方治疗，药物组成为沙参12 g，川贝母5 g，茯苓15 g，砂仁6 g，郁金10 g，丹参12 g，荷叶10 g，全蝎3 g，藿香、佩兰各10 g，冬凌草35 g，天龙3 g。咳嗽者加蜜紫菀、蜜款冬花；食欲差者加焦神曲、鸡内金；腹胀者加莱菔子；腹泻者加芡实、补骨脂；水肿者加冬瓜皮、薏苡仁。中药由河北中医学院第一附属医院药学部提供。中药水煎服，每日1剂，早晚温服，21 d为1个周期，连续服用2个周期，第2周期末评价疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分：依照诊断标准对患者进食不畅、胸闷痞满、情志不舒、嗳气呃逆、泛吐痰涎、大便干涩等临床症状进行评估，治疗开始前及治疗2周期末各评价1次。分为无症状、轻微或症状不明显、症状明显、症状严重4个等级。主症评分按等级记为0、2、4、6分，次症记为0、1、2、3分。

1.4.2 Karnofsky(KPS)评分：参考卡氏评分估计患者的生存质量，在0～100分范围内，治疗开始前及治疗2周期末各评价1次。≥80分为能正常活动或有一些体征；70～79分为生活能自理，但不能维持正常工作或生活；60～69分为生活大部分能自理，偶尔需要他人帮助；50～59分为生活能够半自理，常需要他人帮助；<50分为生活不能自理，评分越高，患者的生存质量越好。

1.4.3 食管癌患者补充量表(QLQ-OES18)评分：根据QLQ-OES18评分[11]对食管癌患者生活质量进行测评，治疗开始前及治疗2周期末各评价1次。对2组患者的生活质量进行对比，评估患者吞咽困难、进食不畅、反流、疼痛、咽口水、梗阻、口干、食欲减退、咳嗽、言语不利10个条目情况，设置0～4分5个等级，共40分，分数越低代表患者生活质量越好。

1.4.4 实体瘤大小：根据实体瘤疗效评价标准[12]，分为疾病进展(PD)：靶器官病灶最大直径增加≥20%；疾病稳定(SD)：靶器官病灶最大径增加未超过PD，减小未超过PR；部分缓解(PR)：靶器官病灶最大径减少≥30%；完全缓解(CR)：靶器官病灶消失无新增加，至少维持4周。在首次治疗前进行1次CT及食管造影检查，治疗2周期后再进行检查，评价实体瘤进展。计算临床有效率：ORR=(PR+CR)例数/总研究例数×100%，临床控制率：DCR=(PR+CR+SD)例数/总研究例数×100%。

1.4.5 肿瘤标记物水平：采用电发光法于治疗前1 d以及治疗2周期末检测外周血中糖类抗原19-9(CA19-9)、鳞状细胞癌抗原(SSCAg)及细胞角蛋白(CYFRA21-1)水平。

1.4.6 不良反应及安全性评价：根据美国国立癌症研究所研制不良反应分级标准3.0版本[13]，分为0～Ⅳ级，化疗出现的不良反应主要表现为白细胞及血小板下降、恶心呕吐、转氨酶异常、血肌酐异常等，评估研究出现不良反应程度及发生率，并进行安全性评价。

2 结果

2.1 2组患者中医证候评分情况比较 治疗后观察组进食不畅、胸闷痞满、情志不舒、嗳气呃逆、泛吐痰涎、大便干涩等中医证候评分较治疗前明显降低(P<0.05)，并较对照组证候评分降低明显(P<0.05)，差异有显著性；对照组进食不畅、胸闷痞满、泛吐痰涎、大便干涩等中医证候评分较治疗前明显降低(P<0.05)，但情志不舒、嗳气呃逆证候评分较治疗前未见明显变化(P>0.05)。详见表1。

表1 2组治疗前后中医证候评分情况比较 (分)

2.2 2组患者KPS评分及QLQ-OES18评分情况 治疗后，2组KPS评分较治疗前升高(P<0.05)；QLQ-OES18评分较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后2种评分改善优于对照组(P<0.05)，差异有显著性。详见表2。

2.3 2组患者临床疗效情况 治疗后观察组临床有效率(ORR)为25.00%，对照组为6.25%，2组比较，观察组临床有效率高于对照组(P<0.05),差异有显著性。治疗后观察组临床控制率(DCR)为78.13%，对照组为65.63%，2组临床控制率比较,观察组高于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。详见表3。

2.4 2组患者肿瘤标记物水平情况比较 治疗后2组CA19-9、 SSCAg和CYFRA21-1水平较治疗前均降低(P<0.05)，治疗后观察组SSCAg和CYFRA21-1水平较对照组降低(P<0.05)。治疗后观察组CA19-9肿瘤标记物水平较对照组降低，但差异无显著性(P>0.05)。详见表4。

表2 2组治疗前后KPS评分及QLQ-OES18评分情况比较 分)

表3 2组治疗后临床疗效情况比较 [例(%)]

表4 2组治疗前后肿瘤标记物水平情况比较

2.5 2组患者不良反应及安全性评价 治疗期间出现：(1)Ⅳ度白细胞减少者观察组2例、对照组2例；(2)Ⅳ度血小板减少者观察组0例、对照组1例；(3)Ⅳ度恶心呕吐者观察组1例、对照组1例；(4)Ⅳ度转氨酶异常者观察组1例、对照组1例；(5)Ⅳ度肌酐异常者观察组0例、对照组0例。经特异性治疗后逐渐恢复，药物安全性高且不影响治疗进行。治疗后，观察组出现的血小板减少、恶心呕吐发生率低于对照组，差异有显著性(P<0.05)；白细胞减少发生率及转氨酶、血肌酐异常发生率与对照组相比，差异无显著性(P>0.05)。详见表5。

表5 2组治疗后毒副反应情况比较 (例)

3 讨论

食管癌属中医学“噎膈”范畴，噎膈的形成主要由于人体正气亏虚加之饮食不节、七情所伤所致气滞、痰凝、血瘀相互博结，损伤气机，致使痰气、瘀血凝结于食道，阻滞食管，经久不消而演变为噎膈[14]。明代李中梓在《医宗必读》中提到“郁气生痰，痰则塞而不通，气则上而不下，妨碍道路，饮食难进，噎塞所由成也”[15]。郑玉玲教授提出“痰凝、气郁、热结、血瘀、正虚”等为食管癌的主要致病因素[16]。国医大师李佃贵教授首创“浊毒”理论，认为脾胃虚弱，浊毒蕴结是癌肿发展的主要病机。国医大师周仲英教授认为“癌毒”是食管癌的必然病理因素，癌毒依附于痰、瘀等有形实邪，与其博结于食道，损伤食管，形成食管癌[17]。笔者根据临床经验结合各医家学术观点，认为痰气郁毒交结于食道为食管癌主要发病机制，治法以化浊解毒、润燥开郁、降气化痰为主，给予化浊润燥降气方治疗。

化浊润燥降气方是在《医学心悟》启膈散的基础上化裁而来，由沙参、川贝母、茯苓、砂仁、丹参、郁金、荷叶、藿香、全蝎、佩兰、冬凌草、天龙组成。方中沙参、川贝母为君药，沙参味甘，性微寒，具有润肺生津、滋阴清热的作用，有研究表明沙参制剂可改善食管癌患者的预后，缓解症状，减少不良反应[18]，药理学证实北沙参提取物具有明显的抗肿瘤活性成分[19]；川贝母清热化痰解凝，可“疗肿瘤疡，收敛解毒”(《本草述》)，与沙参共为君药，临床化疗耗伤人体阴液，2药配伍可发挥养阴清热散结作用。郁金、砂仁、全蝎、天龙、丹参为臣药，郁金归肝、胆经，可行气解郁、活血化瘀，缓解食管癌胸闷痞满等症状，砂仁行气化湿和胃，王晞星教授应用郁金和砂仁药物组合治疗气滞兼有痰阻之食管癌进食不畅[20]；全蝎、天龙属虫类药物，为治疗肿毒疮疡的主药，在本方中发挥其散结与消癥的作用，抑制肿瘤生长；丹参具有活血祛瘀、通经止痛之效，祛瘀而不伤正，有研究表明，丹参酮可抑制实体肿瘤生长，预防食管癌的发生发展[21]。茯苓、藿香、佩兰、天龙、冬凌草为佐药，茯苓渗湿健脾，促脾胃运化，以保护胃气，培土固本；藿香、佩兰芳香化湿、布散水津、和胃止呕，可减少化疗引起的恶心呕吐等不良反应；冬凌草化浊解毒散结，可治疗上焦之火热，给浊毒之邪以出路，有研究表明冬凌草制剂配合化疗可进一步延长晚期食管癌生存时间[22]。荷叶升阳健脾益胃为使药。诸药合用，共奏化浊解毒、润燥开郁、降气化痰之功。

本次研究表明，观察组KPS评分、QLQ-OES18评分及中医证候评分较对照组有明显的改善(P<0.05)，这表明本方可有效改善患者临床症状，对于进食不畅、情志不舒、胸闷痞满等症状尤为明显，可提高生活质量。治疗后观察组SSCAg和CYFRA21-1水平明显优于对照组(P<0.05)，观察组CA19-9肿瘤标记物水平较对照组降低，但差异无显著性(P>0.05)。CA19-9为胃肠道相关抗原，其表达与胰腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌等相关，对于消化道肿瘤标记具有较高的特异性，且随着病情的发展，可作为病情评估的重要因子[23]。在本研究中，治疗后2组CA19-9水平未见明显差异，临床常见于CA19-9联合其他指标检测来提高食管癌阳性率。赵乐[24]等人研究表明，CA19-9联合D-二聚体检测相对于单项检测食管癌，敏感性高，更具有临床价值；张喆[25]等人研究中TAP、CEA、CA19-9阳性率在食管癌中分别为75%、45%、51%，3项指标联合检测阳性率可达到85%。SSCAg是一种糖蛋白片段，其可特异性标记鳞状细胞癌，具有高敏感度和特异性的特点，可作为肿瘤诊断及预后判断指标之一，SSCAg为食管、咽部鳞状细胞的特异性抗原，其表达与食管癌细胞密切相关，且随疾病的进展而增加，SSCAg阳性率逐渐升高[26]；CYFRA21-1存在于肺癌、食管癌等肿瘤细胞的单个或浮层上皮胞质中，其特异性强，是中晚期食管癌的重要标志物[27]。在实体瘤大小方面，观察组实体瘤总体有效率明显高于对照组(P<0.05)，观察组临床控制率高于对照组，但差异无显著性(P>0.05)。在安全性方面，观察组血小板减少、恶心呕吐发生率低于对照组(P<0.05)，而2组白细胞减少率比较未见明显差异(P>0.05)，说明本方对于白细胞减少无明显特异性效果，2组转氨酶及血肌酐异常发生率未见明显差异(P>0.05)，提示化浊润燥降气方可有效减轻部分毒副作用，不会造成肝肾损害，安全性高。

综上所述，化浊润燥降气方为治疗痰气交阻型食管鳞癌临床有效方，联合化疗可以改善临床症状，有效减轻部分化疗毒副作用，提高患者生存生活质量，有效抑制肿瘤生长，具有良好的临床价值。