自拟清热利湿通络方联合依托考昔片治疗急性痛风性关节炎的效果及对血清炎性因子的影响

袁齐，冯家银，李莲，邓红玲

痛风性关节炎属于一种常见炎性反应性疾病，主要由尿酸盐沉积在关节及周围软组织导致，急性发作期患者关节常出现红、肿、热、痛等症状，反复发作可导致关节畸形，造成严重关节功能障碍，活动受限，影响正常生活[1-2]。在痛风性关节炎急性发作期，临床治疗主要以消除炎性反应、缓解疼痛为主要目的。在调整饮食习惯和改变生活方式的基础上进行规范化治疗以避免出现关节功能障碍。非甾体抗炎药是临床常用药物，早期足量使用，可有效缓解急性痛风性关节炎患者的疼痛和肿胀，但单一药物疗效仍有待提高[3]。痛风性关节炎在中医中归属于“痹痛” “痹症”范畴，众多医家认为该病的发生与饮食不洁、寒温不调及体内湿浊邪毒和感受外邪有密切关联，治宜利湿泄浊[4]。临床研究发现，中医药在痛风性关节炎的治疗中有一定优势，其中清热利湿通络中药在相关报道中表现良好[5-6]。然而，目前有关清热利湿通络中药联合非甾体类药物治疗急性痛风性关节炎疗效的研究尚少，鉴于此，本研究探讨两药联合治疗急性痛风性关节炎患者的疗效及对血清炎性因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—2022年5月武汉大学恩施临床学院中医部收治的急性痛风性关节炎患者96例，依据随机数字表法分为对照组与研究组，各48例。对照组男32例，女16例，年龄30～55(41.36±9.67)岁；体质量指数(BMI)20.50～30.50(24.11±3.42) kg/m2; 病程1～6(3.22±1.25)d。研究组男35例，女13例，年龄31～54(40.69±10.23)岁；BMI 21.50～29.50(24.54±3.09) kg/m2; 病程1～5(3.61±1.17)d。2组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：20018140)，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：患者均符合急性痛风性关节炎的西医诊断标准[7]和中医诊断标准[8]；中医辨证分型为湿热蕴结证；年龄≥18岁，初次确诊；急性发作1 d内达高峰；近1个月未服用过降尿酸药物。(2)排除标准：确诊为继发性痛风性关节炎者；复发性痛风者；感染性关节炎者；痛风发作休止期者；合并严重消化系统疾病、风湿性疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病或肝肾功能障碍者；过敏体质或对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予低嘌呤饮食、禁烟酒、减轻体质量、卧床休息、抬高患肢、局部冰敷、加大饮水量(>2 000 ml/d)、口服碳酸氢钠片(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司)、别嘌醇缓释胶囊(黑龙江澳利达奈德制药有限公司)等常规治疗。对照组另予依托考昔片(北京泰德制药股份有限公司)，初始剂量为120 mg/次，口服，之后调整为60 mg/次，每日1次，至疼痛缓解后停用(一般使用1周)。研究组在对照组治疗的基础上另予清热利湿通络方治疗，方药组成：苍术、黄柏、川牛膝、玉米须、泽泻、川芎各10 g，生薏苡仁、川革藤、土茯苓各30 g。水煎服，每天1剂，分2次口服。2组均持续治疗1周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 主要临床症状评估[9]：治疗前1 d、治疗1周后分别评估患者关节肿胀、关节疼痛和关节功能。关节肿胀评分标准：6分，重度肿胀，皮肤紧绷，骨性标志消失；4分，中度肿胀，皮肤纹理和骨性标志不明显；2分，轻度肿胀，皮肤纹理变浅，骨性标志正常存在；0分，正常。关节疼痛评分标准：6分，重度疼痛，剧烈疼痛持续存在，无法忍受；4分，中度疼痛，经常疼痛，影响正常生活；2分，轻度疼痛，偶有微痛，能忍受；0分，正常。关节功能评分标准：6分，活动时疼痛剧烈，生活不能自理；4分，活动时疼痛明显，无法进行日常活动；2分，活动时疼痛不明显，能忍受，可进行日常活动；0分，正常。

1.4.2 红细胞沉降率和血尿酸：治疗前1 d、治疗1周后采集全部患者空腹肘静脉血4 ml，采用EHK-40红细胞沉降压积仪检测红细胞沉降率(ESR)，采用ABBOTT AEROSET-2000全自动生化分析仪(乳胶增强免疫比浊法)检测血尿酸(BUA)。

1.4.3 血清炎性因子检测：治疗前1 d、治疗1周后采集患者空腹肘静脉血4 ml，4℃条件下3 500 r/min离心10 min留取上层血清，采用Anthos酶标仪以酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平。严格按照试剂盒说明书操作，试剂盒均购自杭州联科生物技术股份有限公司。

1.4.4 不良反应记录：统计治疗期间2组不良反应，包括头晕头痛、疲乏、腹泻腹痛、恶心呕吐等。

1.5 疗效判定标准[10]显效：关节肿胀、疼痛消失，关节功能恢复正常，ESR、BUA等主要生化指标均正常；有效：关节肿胀、疼痛明显减轻，关节活动基本如常，ESR、BUA等主要生化指标检查基本正常；无效：关节肿胀、疼痛、功能及ESR、BUA等主要生化指标检查无变化甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗1周后，研究组总有效率为95.83%，高于对照组的81.25%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组急性痛风性关节炎患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后主要临床症状评分比较 治疗前，2组关节肿胀、关节疼痛、关节功能评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，2组关节肿胀、关节疼痛、关节功能评分均降低(P<0.01)，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组急性痛风性关节炎患者治疗前后主要临床症状评分比较分)

2.3 2组治疗前后ESR、BUA水平比较 治疗前，2组ESR、BUA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，2组ESR、BUA水平均降低(P<0.01)，且研究组低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组急性痛风性关节炎患者治疗前后ESR、BUA水平比较

2.4 2组治疗前后血清炎性因子比较 治疗前，2组血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，2组血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低(P<0.01)，且研究组低于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组急性痛风性关节炎患者治疗前后血清炎性因子比较

2.5 2组不良反应发生情况比较 治疗期间，研究组患者头晕头痛1例、疲乏2例、腹泻腹痛1例、恶心呕吐1例，不良反应发生率为10.42%(5/48)；对照组头晕头痛2例、疲乏2例、腹泻腹痛2例、恶心呕吐2例，不良反应发生率为16.67%(8/48),2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.801，P=0.371)。

3 讨 论

近年来，痛风性关节炎发病呈年轻化趋势，该病的发生发展与环境、遗传及高尿酸血症等因素有关[11]。当机体出现嘌呤代谢障碍时，体内缺乏嘌呤代谢相关的酶，导致尿酸生成过量，超过机体代谢能力，从血液中析出形成尿酸盐结晶，沉积在关节部位形成痛风性关节炎，任其发展后期会出现关节残疾，或并发多种血管疾病，增加死亡风险[12-13]。目前痛风性关节炎尚无法治愈，但可以通过调整生活方式、药物治疗等措施控制BUA水平，减轻疼痛，减少急性发作次数，保持关节功能正常[14]。目前，西医针对痛风性关节炎的治疗以抑制炎性反应为主，常选用非甾体类抗炎药等，其中依托考昔具有抗炎、镇痛、解热等疗效，相较于传统非甾体类抗炎药物不良反应发生率相对更小，因此在临床上有着广泛的应用，但疗效仍有待提高，临床常与其他药物联合应用以增强疗效，降低不良反应发生的可能性[15-16]。

本研究结果显示，清热利湿通络方联合依托考昔对于急性痛风性关节炎患者的临床症状和ESR、BUA的改善效果优于依托考昔单独治疗，且疗效确切。中医认为急性痛风性关节炎的基本病机是“湿热毒邪为患，络脉疲滞不通”，而以清热利湿通络法为原则的经验方以黄柏为君药，取其苦以燥湿泻火，寒以清热解毒；以苍术、薏苡仁、川革藤、土茯苓为臣药，其中苍术味辛性温，长于燥湿健脾，祛风散寒；薏苡仁、川革藤、土茯苓三者同用利湿泄浊、健脾除痹；君臣配伍，清热燥湿，标本兼顾；玉米须泄热通淋、平肝利胆，泽泻利水、渗湿、泄热，用为佐药；辅以川芎、川牛膝，二者同用，行气开郁、祛风燥湿、逐瘀通经、活血止痛，全方共奏清热利湿、通络止痛之效[17-18]。本研究结果还表明，2组治疗1周后血清TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10水平均降低，但研究组上述指标明显低于对照组，说明联合用药对于炎性反应的抑制效果更好。依托考昔是一种新型的高选择性COX-2抑制剂，可通过抑制COX，影响花生四烯酸的代谢，减少前列腺素的合成，从而抑制疼痛和炎性反应[19]。现代药理学研究发现，黄柏中含有的檗碱、药根碱等生物碱成分能够参与调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)/类Toll受体(TLRs)信号通路，下调炎性因子水平，进而缓解痛风性关节炎症状[20]。苍术中的烯炔类成分及倍半萜类成分素可以阻断MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信号通路，从而调节炎性因子的表达，具有很好的抗炎活性[21]。泽泻三萜可通过抑制Toll样受体4/NADPH氧化酶2信号通路，减少炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用[22]。川牛膝可以在一定程度上阻断NF-κB活性，从而下调众多炎性细胞因子的表达，发挥抗炎作用[23]。此外本研究亦分析了联合用药的安全性，结果显示，2组不良反应发生率差异无统计学意义，提示清热利湿通络方联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎具有良好安全性，可作为中西医联合治疗急性痛风性关节炎患者的优选方案。

综上所述，清热利湿通络中药联合非甾体类抗炎药治疗急性痛风性关节炎疗效显著，可明显减轻患者临床症状、降低ESR和BUA水平，抑制血清炎性因子的表达，且不增加药物不良反应。但本研究样本选取有限，后续需开展大样本的多中心研究，进一步明确清热利湿通络中药与非甾体类抗炎药联合应用的效果。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

袁齐：提出研究思路，设计研究方案，实施研究过程，修订论文；冯家银：资料搜集整理，实施研究过程，论文撰写，论文修改；李莲：实施研究过程，分析试验数据；邓红玲：实施研究过程，论文终审