BNP、CRP水平和T淋巴细胞亚群百分比变化在慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中的意义*

张 桥，刘温娟，王婵娟，姜 波，郝志敏△

1.湖北医药学院，湖北十堰 442000；2.上海市奉贤区中心医院呼吸内科，上海 201406；3.上海市奉贤区中心医院全科医学科，上海 201406

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种由于气道和(或)肺泡异常而出现的以持续呼吸道症状和气流受限为特征的常见疾病，通常是由于长期暴露在有害颗粒或气体中引起[1]。COPD发病率逐年增加，全球范围内有近4亿患者，并且已成为全球第三大死因[2]。肺动脉高压(PH)是COPD的常见并发症，一项调查研究显示，有50%～60%的COPD患者会继发PH，严重影响患者的生活质量和预后[3]。众所周知，右心导管检查是诊断PH的金标准[4]，但因其操作复杂，且存在潜在并发症的风险，在COPD急性加重期则更难检测，因此寻找新的 PH诊断指标变得越来越重要。研究显示B型钠尿肽(BNP)、C-反应蛋白(CRP)可作为PH标志物[5]，同时有研究显示，T淋巴细胞的数量与肺泡损伤的数量以及气流阻塞的严重程度有关，且T淋巴细胞在PH炎症病理生理过程中起重要作用[6]，然而，T淋巴细胞能否成为慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压(COPD-PH)的诊断和预测指标报道较少，本研究旨在观察BNP、CRP、T淋巴细胞水平在COPD-PH患者血清中的变化，探讨其在该病发病早期的临床诊断意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2018年3月在上海市奉贤区中心医院住院治疗的COPD患者170例，根据肺动脉压是否正常分为COPD-PH组(n=80)和COPD组(n=90)。研究符合医院伦理委员会相关伦理标准。临床纳入标准:(1)所有COPD患者在参与本次研究前未进行过相应药物的治疗；(2)所有研究均在患者及其家属的知情同意下进行。临床排除标准[7]：(1)先天性心脏病、左心疾病、心脏瓣膜病、门静脉高压、肺栓塞、特发性PH及其他疾病引起的PH；(2)睡眠呼吸障碍综合征；(3)肺炎或者其他部位有急性感染；(4)肺部肿瘤及其他部位有肿瘤者；(5)支气管哮喘、支气管扩张、肺间质性疾病 ；(6)肝肾功能不全；(7)结缔组织病；(8)排除近3个月内有手术病史的研究对象。PH的诊断符合欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会联合颁布的PH诊治指南里的诊断标准[8]：超声心动图拟诊肺动脉收缩压≥40 mm Hg纳入肺动脉压增高组(80例)，超声心动图拟诊肺动脉收缩压<40 mm Hg的患者纳入肺动脉压正常组(90例)。收集研究对象的性别、年龄、吸烟、既往病史(糖尿病史、高血压史)等资料。

1.2方法

1.2.1实验室指标 所有研究对象于入院次日空腹取肘部静脉血完善BNP、CRP，CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比，D-二聚体等检测，抽取动脉血完善血气分析获得二氧化碳分压(PCO2)和氧分压(PO2)数据。

1.2.2检查 肺功能评价：采用第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)来评价。检查仪器为德国耶格的肺功能仪，型号：MasterScreen。COPD的诊断依据为慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)[9]：吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%。超声心动图：由专业超声科医师进行彩色超声心动图检查,测量收缩期肺动脉压力。使用同一型号的心动超声仪完成。超声心动图拟诊PH的标准为肺动脉收缩压≥40 mm Hg。

2 结 果

2.1两组间临床资料比较 两组患者性别、年龄、吸烟史、糖尿病、高血压病史差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者的临床实验室资料统计分析结果提示：COPD-PH组患者入院时的BNP、CRP、PCO2值明显高于COPD组，差别有统计学意义(P<0.05)；COPD-PH组患者CD8+T淋巴细胞百分比、FEV1%、FEV1/FVC%明显低于COPD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组人群的临床资料比较

2.2COPD-PH的危险因素分析 以BNP、CRP、CD8+T淋巴细胞、FEV1%、FEV1/FVC作为自变量，将是否发生COPD-PH作为因变量进行Logistic回归分析，结果显示，BNP、CRP升高，CD8+T淋巴细胞百分比、FEV1%降低是 COPD患者发生PH的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 COPD患者PH危险因素分析

2.3血清 BNP、CRP对COPD-PH 的诊断价值 用于COPD-PH 诊断的ROC曲线分析显示:血清BNP的曲线下面积为0.727，灵敏度为0.65，特异度为0.68；血清CRP的曲线下面积为0.669，灵敏度为0.63，特异度为0.63。见图1。

图1 血清 BNP、CRP对COPD-PH的诊断价值

3 讨 论

COPD的自然病程以进行性呼出气流减少、呼气末肺容量增大、低氧血症、高碳酸血症所致肺血管床减少，肺血管阻力增加，肺动脉血管重塑为特征，逐渐产生PH。PH 是 COPD患者中的常见并发症，有研究显示[10]，50%～60%的COPD患者会继发PH，严重影响患者的预后和生活质量[11]，病情进展快，预后差。近年来，PH研究中靶向治疗的迅速发展增加了患者可选择的治疗方案，使得PH的生存率得到了提高，但仍有进步的空间。靶向治疗由于纳入研究的患者数量较少且获益程度不一致，针对PH的靶向治疗的效用仍未得到证实[12]，靶向治疗并没有能够真正改善PH患者的肺血管重塑，因此患者的长期预后依然很差[13]，未来需要进行适当的临床试验，以确定这种广泛实施的治疗方法的有效性[12]。COPD发病过程中常伴多种炎症细胞的增加聚集，同时炎症因子浸润与PH的发生、发展密切相关。有研究显示：在PH患者的活检中，病变血管周围大量免疫细胞及炎症因子浸润，同时PH血管周围炎症的程度与肺血流动力学、血管重塑和临床结果相关[14]。因此炎症和自身免疫是COPD-PH临床研究的重点。本研究通过检测COPD-PH患者BNP、CRP、CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞等，旨在探讨上述指标与COPD-PH的关系，以及了解BNP、CRP对COPD-PH的诊断价值。

本研究显示，COPD-PH组血清BNP、CRP水平明显高于COPD组，由于COPD-PH会引起右室负荷加重，右心室功能不全，从而促进BNP释放，同时，释放的BNP可通过利尿、利钠、抑制交感神经系统及-醛固酮系统等作用，减少右室负荷，从而保持心肺循环稳态。有研究发现[15]，BNP与肺血管阻力和平均肺动脉压呈正相关。已有研究已经证实肺血管局部炎症激活在PH形成中的重要的作用，并通过对单纯COPD组及COPD-PH对比研究后发现：CRP水平与COPD 患者的肺动脉压相关且与严重程度呈正比[16]，与本研究相符。本研究亦发现，COPD-PH组血清CD8+T淋巴细胞水平明显低于COPD组，由于COPD与T淋巴细胞介导的炎症免疫相关，活化的CD8+T淋巴细胞可分化为不同的功能性T淋巴细胞亚群，而且还可能是由于抗炎细胞亚群和促炎细胞亚群之间的失衡，促进COPD进展，随着病情的进展，肺动脉压力会逐渐升高[17]。COPD-PH组患者FEV1%、FEV1/FVC%明显低于COPD组，与既往研究一致[11]。将单因素结果有统计学差异的变量，纳入多因素分析后结果显示，BNP、CRP升高、CD8+T淋巴细胞、FEV1%降低是COPD患者发生PH的危险因素。因此研究BNP、CRP水平和CD8+T淋巴细胞百分比与COPD-PH的关系，有助于为COPD-PH患者的靶向治疗提供新的依据。本研究对BNP、CRP用于COPD-PH诊断的价值进行ROC曲线分析，发现CRP、BNP异常升高对COPD-PH具有诊断价值，因此，可作为COPD-PH的早期诊断依据，同时可为COPD患者的病情的及时干预提供临床依据，预防严重并发症。

综上所述，BNP、CRP水平升高和CD8+T淋巴细胞百分比降低是COPD患者发生PH的危险因素，BNP、CRP水平异常升高可作为诊断COPD患者发生PH参考指标。