阿托伐他汀对冠心病合并糖尿病患者糖脂代谢的影响

王丽杰，郭艳娇，吕晓翠，王文州，李文慧

(河北北方学院附属第二医院心内科，河北 张家口 075100)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是临床常见心脏疾病，死亡率较高。《血脂异常基层诊疗指南(2019年)》指出冠心病首要致病因素是冠状动脉粥样硬化及粥样斑块形成，而脂质代谢异常是冠状动脉粥样硬化最重要的环节[1]。糖尿病是引发冠心病的高危因素，有研究表明[2-3]，冠心病与糖脂代谢异常存在明显相关，冠心病和糖尿病的发病机制中都有氧化应激和炎症反应。临床对冠心病合并糖尿病患者常采用降血糖、血脂、抗血小板聚集等疗法，他汀类药物是临床治疗高胆固醇血症常用药物，治疗动脉粥样硬化效果良好。阿托伐他汀使用频率较高，但其对血糖及糖化血红蛋白的影响有不同研究结果，有研究提出其有导致新发糖尿病的风险。我们探讨了阿托伐他汀对冠心病合并糖尿病糖脂代谢的影响，以期为临床中更好地应用阿托伐他汀提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020-06—2021-12月河北北方学院附属第二医院收治的97例冠心病合并糖尿病患者，其中男61例，女36例；年龄47～62岁，平均(55.14±6.85)岁；均符合《稳定性冠心病基层诊疗指南(2020年)》[4]中冠心病相关诊断标准及《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]中2型糖尿病相关诊断标准。纳入标准：①符合2型糖尿病和冠心病相关诊断标准；②≤65岁；③治疗依从性、遵医行为良好。排除标准：①治疗期间更换降糖方案、近期用过影响血糖代谢药物及合并糖尿病严重并发症者；②近期服用过凝血类药物治疗者；③合并甲状腺、甲状旁腺、垂体等内分泌系统疾病、感染性疾病、凝血功能异常、肝肾功能不全、自身免疫系统疾病及恶性肿瘤者。按治疗方案不同分为阿托伐他汀低剂量(Ato-L)组33例、阿托伐他汀中剂量(Ato-M)组32例及阿托伐他汀高剂量(Ato-H)组32例。Ato-L组中男20例，女13例；年龄46～62岁，平均(53.99±7.65)岁；糖尿病病程4～12年，平均(7.32±3.43)年。Ato-M组中男20例，女12例；年龄48～61岁，平均(56.04±6.25)岁；糖尿病病程4～11年，平均(7.53±2.97)年。Ato-H组中男21例，女11例；年龄47～60岁，平均(55.65±7.03)岁；糖尿病病程3～11年，平均(6.96±4.86)年。3组患者性别比例、年龄分布、糖尿病病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理学委员会批准。患者及家属对研究内容及治疗方法均知情同意。

1.2 方法

3组患者均给予常规冠心病、2型糖尿病治疗：指导患者饮食控制、适量运动，拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格100 mg*30片)100 mg 1次·d-1口服；单硝酸异山梨酯片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10940039，规格20 mg*48片)20mg 2次·d-1口服；盐酸二甲双胍片(格华止)(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格0.85 g*10片)，2次·d-1，每次0.85 g，随餐服用；若血糖控制不理想，可适当增加二甲双胍服药剂量，但每天最大剂量须<2 g，若仍无法控制血糖水平，可注射门冬胰岛素30针(丹麦诺和诺德公司，国药准字J20140140)，根据患者病情合理调节胰岛素用量。Ato-L组加用阿托伐他汀钙片(立普妥)(辉瑞制药有限公司，国药准字J20070060，规格20 mg*7片)每晚1次，每次10 mg；Ato-M组加用阿托伐他汀钙片每晚1次，每次20 mg；Ato-H组加用阿托伐他汀钙片每晚1次，每次40 mg。

治疗6个月后观察患者糖脂代谢指标，治疗期间不定期电话随访，督促患者规律用药治疗并监测不良反应。

1.3 观察指标

观察治疗前后总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平及C反应蛋白(CRP)水平。

治疗前采集患者晨起空腹(至少8h未进食热量)静脉血测定FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP及2hPG(早餐后进食第一口时开始计时，120 min后抽取静脉血测定)。治疗6个月后，复测上述指标。取血前1天晚餐后禁饮食。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后各组血糖指标比较

治疗前各组FPG、HbA1c、2hPG差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后各组FPG、HbA1c、2hPG较治疗前均下降(P<0.05)。治疗后，Ato-H组FPG、HbA1c、2hPG高于Ato-L组及Ato-M组(P<0.05)，Ato-L组与Ato-M组比较差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 治疗前后各组血糖指标比较

2.2 治疗前后各组血脂指标及CRP水平比较

治疗前各组TC、TG、LDL-C、HDL-C及CRP差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后TC、TG、LDL-C、CRP均较治疗前下降(P<0.05)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)。治疗后，Ato-H组TC、TG、LDL-C及CRP低于Ato-L组及Ato-M组(P<0.05)，HDL-C高于Ato-L组及Ato-M组(P<0.05)；Ato-M组TC、TG、LDL-C及CRP低于Ato-L组(P<0.05)，HDL-C高于Ato-L组(表2)。

表2 治疗前后各组血脂指标及CRP水平比较

2.3 不良反应组间比较

不良反应发生率Ato-L组、Ato-M组及Ato-H组间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 不良反应比较 (n)

3 讨 论

冠心病患者冠脉血流减少，心肌缺血、缺氧甚至坏死，冠状动脉粥样硬化、斑块形成和破裂是主要病理变化。高脂血症可加速冠状动脉粥样硬化进程，是冠心病独立危险因素[6]。治疗高脂血症，降低血脂水平，对于延缓冠心病进展及心血管事件具有积极临床意义。

他汀类药物是临床常用口服降脂药，是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶，降低内源性胆固醇，具有临床多效性，为动脉粥样硬化性血管疾病预防常用药物，越来越多地应用于防治冠心病和糖尿病并发症，可有效管理血脂水平，预防心血管事件，降低心血管事件不良结局。他汀类药物可有效降低糖尿病患者心血管疾病发生风险，改善糖尿病合并冠心病患者的临床结局[7]，在预防首发[8]和复发性心血管事件中均可发挥重要作用[9]，可有效降低糖尿病患者的LDL-C、TC、TG，同时可升高HDL-C[10-11]。他汀类药物可降低糖尿病患者冠心病发生率及致死率[12]。他汀类药物不良反应主要有肝损害、横纹肌溶解、神经毒性等，但少见，有报道0.5%～2%的患者服用他汀类药物肝酶可短期升高，但无临床意义。对于无脑血管疾病者，目前的研究表明长期服用他汀类药物并不增加出血性中风的风险。因此，他汀类药物的长期安全性较好，临床相关的不良反应风险较低，对心血管疾病的益处要远大于其不良反应发生的风险[13]，《2016年欧洲心血管病预防和血脂管理指南》专家共识指出，他汀类药物安全可靠，可放心使用[14]。

然而，长期服用他汀类药物的安全性还是引起了人们的关注，其是否会增加新发糖尿病风险仍存争议。有研究表明他汀类药物有引起新发糖尿病的风险，糖尿病高危人群中应慎用[15]。也有研究表明[16]，大剂量应用他汀类药物可能引起新发糖尿病，但中小剂量下有些他汀类药物并不增加新发糖尿病风险。对非糖尿病患者空腹血糖进行研究发现，多数种类的他汀如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等可升高患者FPG，但是差异并无统计学意义[17]，亦有研究表明匹伐他汀不影响血糖。他汀类药物导致新发糖尿病的机制目前尚不明确，可能与其影响糖脂代谢干扰胰岛素分泌、增加胰岛素抵抗、降低胰岛素敏感性相关，此外，有研究认为他汀可诱导胰岛β细胞发生氧化应激和炎症反应而凋亡[18-19]。这可能是他汀类降脂药物导致FPG、HbA1c等血糖指标水平升高的原因。

阿托伐他汀为临床常用他汀类药物之一，是一种脂溶性他汀类药物，可有效抑制胆固醇合成，降低血脂，促进高密度脂蛋白升高及清除血液中胆固醇；还具有一定抗炎作用，可减轻冠状动脉炎症反应，降低C反应蛋白，减少血栓形成风险，促进血管壁修复，减少血栓形成，但更易引起细胞代谢紊乱[20]。研究表明，患者FPG、HbA1c水平与阿托伐他汀存在剂量依赖性正相关或剂量升高趋势[21]。阿托伐他汀降低TC、TG、LDL-C,升高HDL-C水平的效果呈剂量依赖性和时间依赖性[22]。

本研究结果显示，阿托伐他汀治疗6个月后各组FPG、HbA1c、2hPG较治疗前均下降(P<0.05)；但阿托伐他汀40 mg·d-1剂量组高于10 mg·d-1组及20 mg·d-1剂量组(P<0.05)，20 mg·d-1剂量组与10 mg·d-1组比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明大剂量长期服用阿托伐他汀可升高冠心病患者FPG、HbA1c、2hPG，与相关研究结果相近。治疗后，各组TC、TG、LDL-C较治疗前下降(P<0.05)，HDL-C较治疗前升高(P<0.05)；阿托伐他汀40 mg·d-1剂量组TC、TG、LDL-C低于10 mg·d-1组及20 mg·d-1剂量组(P<0.05)，HDL-C高于10 mg·d-1组及20 mg·d-1剂量组(P<0.05)；20 mg·d-1剂量组TC、TG、LDL-C低于10 mg·d-1组(P<0.05)，HDL-C高于10 mg·d-1组(P<0.05)，表明阿托伐他汀对冠心病患者降脂具有量效关系，大剂量降脂效果明显优于小剂量，与已有的报道相符。本研究结果还显示，治疗后各组患者CRP水平均降低，表明阿托伐他汀具有抗炎作用，可减轻血管炎症反应，利于缓解冠心病及糖尿病病情进展。

综上，我们对冠心病合并糖尿病患者在常规防治冠心病、糖尿病治疗基础上给予阿托伐他汀10 mg·d-1、20 mg·d-1及40 mg·d-1治疗，观察了给予阿托伐他汀治疗前后FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CRP及2hPG水平的变化，探讨这些变化的临床意义，结果表明，虽然大剂量阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病患者增加了升高FPG、HbA1c及2hPG的风险，但中小剂量未见明显影响，临床收益远大于风险，长期用药相对安全，且无明显不良反应。本研究为回顾性研究，且样本较小，有待大样本数据及远期疗效支持本观点，尚需进一步深入研究。