内镜治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓患者食管胃静脉曲张出血后再出血的危险因素分析

梁秀霞， 何玲玲， 杨君茹， 张福阳， 马佳丽， 周玉玲， 胡居龙， 李 坪， 魏红山

首都医科大学附属北京地坛医院 消化内科， 北京 100015

门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是肝细胞癌(HCC)患者晚期的重要并发症，未经治疗的PVTT患者的中位生存时间仅为2～4个月[1]，然而经治的PVTT患者生存期可延长至5个月～5年[2]。程氏分型是目前国内经典的根据门静脉累及程度的PVTT分型[3]，该分型有助于治疗方案制订及预后判断[4-5]。

PVTT患者门静脉血液回流受阻，导致门静脉高压，严重者可引起食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)，一旦发生，病情凶险，可危及生命。内镜治疗为EVB的一线治疗方法，本课题组前期研究[6]结果显示，乙型肝炎肝硬化合并EVB患者经内镜治疗后的1、3、5年累积生存率分别为91.6%、80.9%和67.1%，中位生存时间为59个月。肝硬化伴EVB患者经内镜治疗后的再出血率<40%[7]。然而，PVTT合并EVB患者的再出血情况少有报道，不同PVTT分型的患者经内镜治疗后再出血情况是否不同也尚未有临床报道。因此，本研究回顾性分析PVTT合并EVB患者经内镜治疗后的再出血情况及影响再出血的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2008年9月—2016年12月首都医科大学附属北京地坛医院消化科收治的169例乙型肝炎相关HCC伴PVTT合并EVB经内镜治疗的患者临床资料。根据程氏分型，PVTT共分为5型：Ⅰ0型，显微镜下癌栓形成；Ⅰ型，癌栓累及二级及二级以上门静脉分支；Ⅱ型，癌栓累及一级门静脉分支；Ⅲ型，癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型，癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。

1.2 治疗方法 所有患者均根据我国肝硬化门静脉高压EVB的防治指南[8]进行内镜治疗。内镜治疗包括套扎(esophageal variceal ligation, EVL)、硬化(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)和/或组织黏合剂注射治疗，对于食管静脉曲张患者，采用EVL，首次治疗后间隔2～4周可行第2次EVL或EIS。对于不适合EVL的患者，应用EIS治疗，第1次EIS治疗后，间隔1～2周行第2次EIS，随后每3～6个月随访1次，直至静脉曲张基本消失。

1.3 观察指标及随访 记录患者首次入院行内镜治疗时的临床资料，包括年龄、性别等人口学资料，体力状态评分及合并疾病如肝性脑病、腹水、糖尿病等资料，化验指标包括血常规、肝肾功能、凝血功能、甲胎蛋白(AFP)等，影像学指标包括门静脉直径、脾脏厚度、肿瘤大小、肿瘤个数、是否肝外转移等。肝癌分期符合国内分期方案(China liver cancer staging，CNLC)[9]。通过门诊、住院或电话随访，记录患者再出血及生存情况，随访截止时间为2020年12月。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入PVTT合并EVB并接受内镜治疗的乙型肝炎相关HCC患者169例，其中PVTT Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型分别有47例、67例和55例。其中，男145例，女24例，男女比例为6.04 ∶1，男性平均年龄(51.53±10.43)岁，女性平均年龄(59.58±12.58)岁，中位年龄53(45～60)岁。本研究中，无Ⅰ0型患者，PVTT Ⅰ型患者仅1例，因此未纳入统计分析。在不同类型PVTT患者的各项临床指标比较中，PVTT Ⅳ型比PVTT Ⅱ、Ⅲ型患者的直接胆红素水平更高(P=0.046)，其余指标差异无统计学意义(表1)。

2.2 不同PVTT分型患者再出血情况 所有患者行内镜治疗均成功止血。为明确不同PVTT分型患者内镜治疗后的再出血情况，对患者是否再出血进行了随访，研究结果显示，PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者经内镜治疗后的半年再出血率分别为23.4%、34.3%和36.4%，3组之间差异无统计学意义(P=0.325)，1年再出血率分别为29.8%、37.3%和40.0%，3组之间差异无统计学意义(P=0.544)(图1)。

表1 基线特征

注：a，半年再出血分析；b，1年再出血分析。

2.3 1年再出血的影响因素分析 进一步观察PVTT合并EVB患者内镜治疗后1年再出血的影响因素，Cox单因素回归分析发现，合并肝性脑病、直接胆红素、GGT、凝血酶原时间、AFP、肿瘤个数是影响患者1年再出血的因素(P值均<0.05)(表2)。将单因素分析有统计学意义的临床指标纳入Cox回归多因素分析，最终证实合并肝性脑病(HR=3.643,95%CI：2.099～6.325，P<0.001)、GGT(HR=1.002,95%CI：1.000～1.005，P=0.029)、AFP(HR=1.000,95%CI：1.000～1.000，P=0.002)、肿瘤个数(HR=1.647,95%CI：1.011～2.684，P=0.045)为影响PVTT合并EVB内镜治疗后1年再出血的独立危险因素。

2.4 不同PVTT分型患者生存情况 PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的半年累积生存率分别为40.5%、29.2%和30.8%，组间差异无统计学意义(P=0.429)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的1年累积生存率分别为25.0%、13.0%和14.0%，差异无统计学意义(P=0.236)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的2年累积生存率分别为14.3%、8.7%和4.1%，组间差异无统计学意义(P=0.211)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的3年累积生存率分别为8.8%、4.4%和0%，差异无统计学显著意义(P=0.104)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者随访4年后均已死亡(图2)。

表2 PVTT合并食管胃底静脉曲张出血患者1年再出血影响因素

3 讨论

据报道，PVTT在HCC患者中的发生率34%～50%[10]，目前PVTT分型包括日本肝癌研究会提出的VP分型[11]和我国的程氏分型[3]。在本研究中，所有患者均为PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者，提示PVTT累及一级门静脉以下更易出现显著门静脉高压，继而导致EVB，EVB一旦发生，致死率高。

内镜治疗是肝硬化患者合并EVB的一线治疗方案[12]，本研究中所有患者内镜治疗后均成功止血，提示合并PVTT的肝癌患者出现EVB时同样可考虑内镜治疗，为患者后续的积极治疗[13]创造条件，延长患者的生存期及改善生存质量。随访期内再出血率约40%，高于本课题组前期研究肝硬化患者内镜下止血治疗后的1年、2年累积再出血率[14]，考虑为PVTT及基础疾病所致。进一步分析显示PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者再出血率高于PVTT Ⅱ型，但无显著统计学意义，可能与本研究样本量较少有关。

注：a，半年生存分析；b，1年生存分析；c，2年生存分析；d，3年生存分析。

本研究中分析得出的影响PVTT合并EVB患者内镜治疗后再出血的因素包括合并肝性脑病、GGT、AFP和肿瘤个数，这表明肝脏失代偿期的程度以及患者肿瘤本身的严重程度更大程度上决定了是否会再出血。国内外多项研究[15-17]均证实，肝硬化患者发生并发症如肝癌、肝性脑病、腹水等将进一步损伤患者肝脏功能，导致门静脉血流回流受限，增加门静脉压力，并进一步引起食管胃静脉曲张破裂出血。肝癌患者一旦合并PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生门静脉高压、腹水及黄疸等，较早的研究[18]显示中位生存时间仅为2.7个月。因此，HCC患者合并EVB时应及时止血治疗，为后续治疗创造条件，有助于延长生存期。但患者肿瘤本身因素也会影响到再出血的发生，进而影响预后，本研究分析得出GGT、AFP和肿瘤个数是影响患者再出血的独立危险因素。Guo等[19]通过研究2013年12月—2018年3月的140例晚期肝癌行化疗栓塞的患者认为，治疗前血清GGT水平是治疗后患者生存的独立预后因素。Cheng等[20]研究发现肿瘤数量、GGT水平、PVTT分型是HBV相关HCC合并PVTT患者接受TACE治疗后生存的影响因素。

既往研究[5, 21]显示，PVTT Ⅲ型及Ⅳ型患者的生存率显著低于PVTT Ⅰ型和Ⅱ型。本组患者内镜治疗后半年、1年、2年累积生存率Ⅲ型和Ⅳ型患者与PVTT Ⅱ型患者相比，差异均无统计学显著意义，究其原因，笔者认为样本量较小可能是原因之一，另外，影响PVTT患者预后的危险因素除门静脉血管侵犯程度之外，还有肿瘤大小、是否存在远处转移以及肝脏功能储备等因素。

本研究结果显示3种类型的PVTT患者再出血率差异无统计学意义，因此未来需要进一步扩大样本量进行研究，这也是本研究的局限性。本研究为单中心、回顾性研究，患者原发病均为乙型肝炎，病例数相对较少，需要后续积累病例，并在不同病因患者人群进行验证。

综上，本研究显示合并PVTT的HCC患者伴发EVB时可行内镜下止血治疗，不同PVTT患者再出血率与生存率无显著差异。合并肝性脑病、GGT、AFP和肿瘤个数是影响内镜治疗后1年再出血的独立危险因素。

伦理学声明：本研究于2018年4月26日经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审核通过，批号：201802101。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：梁秀霞、何玲玲、魏红山负责课题设计，资料分析和撰写论文；梁秀霞、何玲玲、杨君茹、张福阳、马佳丽、周玉玲、胡居龙负责收集及分析数据；魏红山、李坪指导撰写文章并最后定稿。