终末期肝病血管活性物抵抗发生机制与诊疗关系的争议和对策

刘建军， 郑文凯， 王江红， 任燕军， 刘 研， 赵利珍

河北省邯郸市第二医院 消化内科， 河北 邯郸 056001

终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)患者多存在血管活性物(vasoactive substances，VS)合成与分泌增加或失衡，不能完全表达相应表型作用(phenotypic effect，PE)，对内、外源性VS敏感性降低或无应答并导致循环功能障碍的现象称VS抵抗。现就VS抵抗与ESLD发病机制、诊断和治疗关系提出商榷。

1 ESLD发生VS抵抗的机制

1.1 ESLD患者血清VS水平与ESLD并发症的关系 VS包括缩血管与扩血管活性物，缩血管物质有肾素-血管紧张素、特利加压素、去甲肾上腺素、多巴胺、米多君、血管收缩因子、内皮素及抗利尿激素等；扩血管活性物有B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、心房尿钠肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)、BNP前体(NT-proBNP)等。VS合成、分泌水平升高与激活原因，互相拮抗及抵抗作用与ESLD发病机制关系十分复杂，因此ESLD并发肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)应用缩血管药还是扩血管药物治疗仍有争议[1-2]。有学者[3]认为，HRS患者与局部内皮素释放增加有关，但原因与机制仍需探讨。VS合成与分泌增加及VS抵抗原因并非ESLD病理生理学改变所致，与未能辩证理解ESLD钠潴留亢进原因和机制，限制钠盐摄入量及限钠教育，强调负钠平衡[4]，使用排钠及超常剂量袢利尿剂治疗导致低钠、低氯血症和血清渗透压下降有关[5]，而VS水平升高意味着VS抵抗的开始，理论依据包括：ESLD患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)亢进并非说明体内贮存了更多NaCl，而是对低钠血症的一种应激性保护反应，此时限钠、应用排钠利尿剂，将使细胞外液丢失及血容量减少，VS合成与分泌增加或失衡，诱发VS抵抗；ESLD患者“负钠平衡”影响细胞电生理活动及电位差，心脏、血管正常兴奋性与神经系统递质传递功能，导致VS合成、分泌增加及VS抵抗；血清钠是渗透压主要组成成分，低钠血症导致血清渗透压下降，细胞外液丢失，血容量减少，RAAS系统活性增强，VS合成、分泌增加，此时未能及时补充因限钠和使用排钠利尿剂丢失NaCl而诱发VS抵抗。因此，2021年美国肝病学会腹水和肝肾综合诊断评估和管理指南[4]强调，“负钠平衡”是ESLD低钠血症与VS抵抗主要原因。

1.2 VS抵抗与ESLD发病机制 ESLD患者VS经门-体静脉分流入体循环使血管扩张，反射性刺激压力感受器，RAAS和反射性兴奋内脏神经系统，血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压素、内皮素等缩血管物质释放增加[3]，炎症反应独立于内脏血管扩张[6]，肾上腺功能不全[7]有关。然而，VS合成、分泌水平升高与ESLD发病机制和病理生理学特点的关系尚未明确。因此，有必要对ESLD患者内源性VS合成与分泌增加[3,8]原因和VS抵抗机制提出以下商榷：

(1)ESLD缩血管物质是否与血清钠及渗透压下降有关？笔者认为，ESLD患者限钠及未能补充使用排钠利尿剂丢失的NaCl，导致血清渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，细胞外液容量减少，激活颈动脉窦和主动脉弓压力感受器，反射性兴奋内脏交感神经系统和RAAS，去甲肾上腺素、血管紧张素及血管加压素合成与分泌增加；同时，因血清渗透压下降，细胞外水分向心血管及心肌微血管系统内皮细胞转移，内皮细胞结构与功能改变使内皮素合成分泌增加及其他缩血管物质水平升高。综上，缩血管物质异常合成、释放与血清钠及渗透压下降有关，是缩血管物质抵抗的主要原因。

(2)ESLD患者扩血管物质水平升高与低钠血症关系。现有证据[9]显示，除ESLD患者严重肝功能障碍扩血管物质灭活减少及门-体分流使扩血管物质水平升高外，血清钠、渗透压下降，细胞外水分向心脏、血管组织细胞和间质内转移，组织结构形态学改变及牵张作用对室壁张力影响，BNP、ANP及NT-proBNP合成与释放也是扩血管物质水平升高原因之一。

(3)1988年，Schrier等[10]提出的“动脉血管扩张学说”迄今尚未明确发病机制，是否与VS抵抗有关亟需进一步研究，主要问题包括：ESLD患者缩血管物质水平升高为什么出现动脉血管扩张？动脉血管扩张是否与缩血管物质拮抗或抵抗有关？缩血管与扩血管物质拮抗及VS抵抗是导致ESLD血管扩张和周围循环功能障碍的作用机制与无端限钠及强调“负钠平衡”[5]有关。通过明晰上述问题，明确ESLD及HRS患者钠潴留亢进机制，防止与及时纠正低钠血症，才能够缓解VS抵抗，否则将使ESLD发病机制复杂化，或主导了对低钠血症患者更早行肝移植[11]等。

此外，针对HRS的病理生理学特点，目前广泛的认识为“肾血管收缩与内脏血管舒张学说”[9]，但仍存争议，即为什么在同一患者中出现不同器官血管收缩与扩张，仍缺乏理论依据。ESLD患者血管收缩与扩张均与VS抵抗有关，如这些VS异常合成、释放及相互拮抗，将使ESLD患者周围循环功能障碍进一步恶化[12]，增加了预后风险。

2 ESLD患者VS抵抗与缩血管药物治疗争议

2.1 VS抵抗与临床关系 临床上，ESLD患者VS抵抗较常见，是影响预后的独立影响因子。现有研究[3-7,9]显示，ESLD患者扩血管与缩血管物质合成、分泌及血清水平均升高，因此使用扩血管还是缩血管药物及拮抗剂仍有争议。目前，因ESLD患者血流动力改变，血管扩张引起有效循环血容量及血压下降，激活RAAS及儿茶酚胺等VS[13]，多根据血管扩张及血容量不足为理论依据给予特利加压素[14]或α-肾上腺素受体激动剂[15]治疗。特利加压素对内脏血管平滑肌细胞膜上血管加压素V1受体亲和力大于肾脏血管V2受体，对外周血管收缩作用大于对肾脏血管收缩，可增加肾脏血流[16]，改善ESLD患者平均动脉压及循环功能障碍和HRS患者肾功能，在降低28 d病死率方面更有优势[17]，对血清肌酐<2.25 mg/dL者疗效更佳[18]。但特利加压素强烈的缩血管作用可引起局部组织器官灌注不足、缺血缺氧等相关不良事件，因此，2021年美国肝病学会指南[4]推荐：即使对血管收缩剂有反应，鉴于短期内死亡率较高，应尽早行紧急肝移植。ESLD患者血容量不足使用VS治疗的相关临床研究较多，其中包括：特利加压素联合白蛋白[19]；奥曲肽联合米多君和白蛋白(三联疗法)[20]；α和β受体激动剂与多巴胺联合应用[14]；血管加压素V2受体拮抗剂联合白蛋白治疗2型HRS[21]等。但上述治疗方案在未缓解VS抵抗之前，绕过对低钠血症的干预，使用缩血管药物或联合白蛋白治疗很难达预期效果。

2.2 ESLD发病机制与VS抵抗的关系和治疗问题仍存在较多争议 以下问题值得商榷：

(1)ESLD患者缩血管与扩血管物质合成、分泌增加与激活及相互拮抗作用是否为一种生理性保护反应？已知这种亢进保护反应机制与血清钠及渗透压下降有关，并随“负钠平衡”出现VS抵抗。因此，需辩证理解ESLD患者钠潴留亢进机制，否则限制钠盐摄入量将是导致VS抵抗主要原因。ESLD患者钠潴留机制亢进是对低钠血症生理性应激保护反应机制，并非限钠依据，预防和及时纠正低钠血症是防止VS抵抗主要措施之一。

(2)应用特利加压素联合与白蛋白治疗1型、2型HRS的逆转率分别为48%和46%[22]，与去甲肾上腺素和特利加压素联合白蛋白治疗1型HRS的逆转率(48.3%)[23]无差异，但前者1型、2型HRS复发率分别为8%和50%[24]。笔者认为，ESLD患者VS合成、分泌增加和VS抵抗与低钠血症导致循环血容量不足有关，体内并非缺乏缩血管物质，但存在抵抗，此时应用高渗NaCl和白蛋白纠正低钠、低蛋白血症能够获得明显扩容与升高血压效果，增强内、外源VS敏感性，缓解VS抵抗及改善ESLD周围循环障碍病理、生理学过程。否则，将使VS敏感性降低，对使用超常剂量缩血管药物无应答，血压下降及周围循环功能障碍，这也是佐证VS抵抗的重要依据。低白蛋白作用机制与VS作用及VS抵抗无关，缩血管作用药物与白蛋白联合使用并不能增加VS敏感性。

(3)ESLD周围循环功能障碍及HRS患者使用缩血管还是扩血管药物问题被广泛关注，其中包括：为什么缩血管物质升高还使用缩血管药物？为什么患者对缩血管药物不敏感或无应答？笔者认为，内源性扩血管与缩血管物水平升高机制不同，但原因相同，均可产生抵抗。此外，因血清钠及渗透压下降导致循环血容量不足，缩血管物质分泌增加与激活，血清渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移[24]，心脏血管内皮细胞及组织结构改变使扩血管物质释放，拮抗缩血管物质，此时忽视纠正低钠血症是产生内、外源性VS抵抗主要原因。建议首先纠正低钠血症，然后再考虑如何使用血管活性药物较为稳妥。

(4)BNP、ANP是否能拮抗缩血管物质与α-受体激动剂？研究[25]显示，肝硬化腹水及并发心、肾损伤患者血清BNP、ANP水平升高，但并未能拮抗缩血管物质，ESLD患者VS药物治疗问题需进一步通过临床研究给予佐证。研究[3,26]发现，HRS患者内皮素水平升高，局部内皮素分泌导致肾小球血流量减少，但使用拮抗剂替唑生坦未能改善肾小球滤过率。上述研究结果提示，ESLD患者不仅存在缩血管物质抵抗，同时存在扩血管物质抵抗。最近笔者团队对2例血压下降，呼吸急促，心脏射血分数<50%，血清肌酐升高，血清BNP>1000 pg/mL的HRS患者静脉输注高渗NaCl后，血压升至正常标准值，临床症状明显缓解；3 d后复查BNP下降至<300 pg/mL，结合既往研究总结[27]，ESLD患者绕过纠正低钠血症不可能改善VS敏感性及VS抵抗，因此笔者将低钠血症导致的VS抵抗作用称为“低钠血症毒性作用”。

此外，影响ESLD患者血清肌酐水平的因素较多，是否将血清肌酐水平作为特利加压素治疗的有效独立预测因子[19]值得质疑。

3 小结与展望

钠是维持健康人群及ESLD患者生命活动不可缺少的基本物质之一，是保障细胞静息电位与动作电位及Na+-K+-三磷酸腺苷代谢的物质基础。尤其是ESLD患者，由于对钠的需求和敏感性升高，精准管控血清钠十分重要。然而，如何有效维持ESLD患者血清钠的问题仍未引起重视，或将低钠血症激活的钠潴留亢进机制误判为限钠治疗和保持“负钠平衡”的依据，导致ESLD患者长时间处于低钠状态而发生VS抵抗。对此，笔者提出以下问题以期商榷：(1)如何辩证理解低钠血症与钠潴留亢进机制；(2)低钠血症与VS合成、释放和VS抵抗关系如何；(3)ESLD患者保持“负钠平衡”状态下使用缩血管药物是否能够改善VS抵抗及周围循环功能障碍问题；(4)白蛋白与VS合成、释放及缓解VS抵抗是否有关，ESLD患者使用超常剂量白蛋白是否有充足理论依据；(5)肝移植并非解决ESLD低钠血症唯一有效方法，笔者建议肝移植前首先应用高渗NaCl纠正低钠血症，既能够获得理想扩容效果，又能够改善VS抵抗及缓解渗透性脑病症状、体征，或可避免行肝移植。希望日后相关研究能够明确上述问题，以预防和减少ESLD患者VS抵抗及相关不良事件的发生。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘建军负责选题，收集分析资料，撰写文章及定稿；郑文凯、王江红、任燕军、刘研负责选题，收集分析资料，撰写文章；赵利珍负责选题，整理资料，修改文章及定稿。