aMAP评分评估门诊慢性HBV感染者肝细胞癌风险的价值分析

王丽旻， 张鸿飞， 甘 雨， 谢 思， 王静月， 黄 缘

清华大学附属北京清华长庚医院 a.儿童肝病科， b.肝胆胰内科， 北京 102218

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因[1]。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75%～85%，与HBV感染有关的HCC患者高达86%[2]。我国目前尚缺乏专门针对慢性HBV感染者进行HCC筛查和监测的指南。由我国学者研发的针对慢性肝病患者的HCC风险预测评分模型aMAP[3]，可预测HCC发生风险。且aMAP评分优于其他现有HBV相关HCC风险评分模型(REACH-B、CU-HCC、LSM-HCC、mREACH-B、PAGE-B、mPAGE-B)[4-10]，有更高的灵敏度及特异度。本研究将aMAP评估模型运用于门诊慢性HBV感染者，研究该模型在慢性HBV感染者中预测HCC发生风险的效能，以及对抗病毒治疗评估的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年1月—2021年12月于北京清华长庚医院门诊就诊的年龄≥18岁、HBsAg阳性>6个月的慢性HBV感染者的临床资料，包括家族史、饮酒史、合并症、生化学指标(ALT、AST、Alb、TBil、PLT、AFP等)、HBV病毒学指标(HBsAg定量、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA)、超声或腹部MRI检查结果。诊断分别参照慢性HBV感染[11]、肝硬化[12]、原发性肝癌[1]、酒精性肝病[13]、脂肪肝相关指南[14]。aMAP=(0.06 ×年龄+ 0.89 ×性别 (男性：1, 女性：0) + 0.48 ×[(logTBil×0.66)+(Alb×-0.085)]-0.01×PLT+7.4)/14.77×100[3]，其中，年龄以年为单位，其他检测指标的单位分别为TBil(μmol/L)、Alb(g/L)和PLT(103/mm3)。根据aMAP评分将肝病人群分为HCC低风险(<50分)、中风险(≥50分，≤60分)和高风险(>60分，<100分)组。

2 结果

2.1 一般资料 共收集慢性HBV感染者1347例，排除病史资料不全346例，检查化验不全286例，合并丙型肝炎6例，共纳入709例病史资料齐全的患者进行分析。其中男420例(59.2%)，女289例(40.8%)，中位年龄41(31～50)岁。合并酒精性肝病159例(22.4%)，糖尿病史84例(11.8%)。合并脂肪肝132例(18.6%)，合并肝硬化135例(19.0%)，合并HCC患者69例(9.7%)。口服抗病毒药物治疗(包括恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定、阿德福韦酯)的患者505例(71.2%)，未加用抗病毒药物204例(28.8%)，无1例接受干扰素抗病毒治疗患者。ALT≥40 U/L者504例(71.5%)，ALT<40 U/L者205例(28.5%)；HBeAg阳性者164例(22.8%)，HBeAg阴性者545例(77.2%)；HBV DNA<30 IU/mL者313例(43.5%)，HBV DNA≥30 IU/mL者396例(56.5%)。

2.2 aMAP评分的情况 本组患者aMAP最高为75.2分，整体人群HCC低、中和高风险分别为496例(70.0%)、164例(23.1%)和49例(6.9%)。依据检查时患者的性别、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并酒精性肝病、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、HCC、抗病毒治疗、ALT、HBeAg、HBV DNA、HBsAg水平进行亚组分析，比较组间高、中、低风险人群的比例(表1)。

2.3 aMAP在抗病毒治疗评估中的应用 709例患者检查时有501例患者为正在抗病毒治疗，208例患者未接受抗病毒药物治疗。208例患者中89例为就诊后开始抗病毒治疗，119例患者继续不加用抗病毒治疗。未接受抗病毒治疗的119例患者中，56例患者随访时间>1年，aMAP变化的年均值为(0.93±2.05)分(范围-2.10～6.13分)；接受抗病毒治疗的590例患者中124例患者随访时间>1年，aMAP变化的年均值为(-1.15±1.72)分(范围-6.01～1.31分)，两组均值比较差异有统计学意义(t=39.36，P<0.001)。119例未加用抗病毒治疗的患者中，5例患者拒绝接受抗病毒治疗，余114例患者依据2019年指南[11]尚无抗病毒治疗指征。114例患者aMAP的评分无1例>60分，但有9例(7.9%)患者>50分为中风险。

2.4 HCC患者的aMAP的效能 69例患者发现HCC，有47例患者为初诊时诊断为HCC，既往未行系统检查，15例(21.7%)患者每年至少1次例行检查，并可收集到发现HCC前2～3年的Alb、TBil、PLT结果进行aMAP评分。采用患者诊断HCC前1、2、3年回溯的检查结果计算aMAP。HCC患者确诊前3、2、1年内高风险的比例分别为38.5%、26.7%、33.3%(表2)。4例一直为高风险的患者为肝硬化Child评分B级(7～9分)，其余患者均为慢性HBV感染者, Child评分A级(5分)。aMAP模型中包含了年龄因素，以年龄每增加1岁赋予aMAP的分值为0.4，15例患者中较前1年aMAP增加>0.4分的患者13例(86.7%)。

比较69例HCC患者确诊前3年aMAP与AFP的情况，发现aMAP在确诊前3年均>50分，早于AFP的升高(图1)。接受HCC相关治疗后AFP正常或者AFP阴性患者影像学提示HCC无残留继续门诊随访的患者进行aMAP评分，aMAP在HCC复发者<50分，HCC未复发者>50分。

图1 HCC确诊前3年以及治疗后复发与否的AFP与aMAP变化

表1 各亚组aMAP评分的高、中、低风险人数分布及比例

表2 HCC患者确诊前1、2、3年的aMAP评分

3 讨论

尽管抗病毒治疗可以显著降低慢性HBV感染者HCC的发生风险，但是仍然无法完全避免HCC的发生[15]。HCC高危人群的快速、便捷、准确识别是实施大范围HCC筛查的前提。门诊是慢性HBV感染者进行HCC筛查的门户，也是提高HCC早期发现率的关键。因此创建一种简单方便快捷有效的评估方式是慢性HBV感染者早期发现HCC的有利工具。HCC风险评估模型aMAP评分可以便捷地将肝病人群分为HCC低风险(<50分)、中风险(≥50分，≤60分)和高风险(>60分，<100分)组，各组HCC的年发生率分别为0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%[3]，有助于确定HCC的高风险人群。故本研究针对门诊慢性HBV感染者，应用aMAP评分模型进行真实世界研究以评价慢性HBV感染者aMAP评分对抗病毒治疗的价值和HCC预测效能。

本研究人群aMAP评分HCC低风险占70.0%，明显高于中风险和高风险的23.1%、6.9%；高风险人群比例低于李秀华[16]等的研究(18.4%)。考虑本研究人群为门诊患者，纳入人群差异所致。本研究显示，合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化的慢性HBV感染者aMAP评分为HCC高风险比例明显高于未合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化患者的高风险比例，与李秀华等[16]的研究一致。本研究人群性别、有无乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并脂肪肝的人群，高中低风险比例比较无明显差异。考虑与临床上乙型肝炎家族史、肝癌家族史的患者抗病毒治疗更积极有关。HCC的发生受多因素影响，糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病是HCC发生的重要影响因素，与糖尿病不同，酒精性肝病可能通过肝硬化而导致HCC，故合并糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病对aMAP影响存在差异。各因素之间存在交叉影响，可能对结果导致偏差，可扩大样本进一步研究。

本研究人群抗病毒治疗患者的高中低风险比例与未抗病毒治疗患者比较差异无统计学意义，抗病毒治疗人群选择可能使结果产生偏差。然而，抗病毒治疗患者的aMAP下降，其变化的年均值为(-1.15±1.72)分，而未加用抗病毒治疗的患者aMAP年均值升高为(0.93±2.05)分，两组比较差异有统计学意义。aMAP评分的变化提示抗病毒治疗可降低患者HCC发生的风险。应用aMAP评估发现依据2019年《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]中慢性HBV感染者抗病毒治疗不符合抗病毒指征的患者中有7.9%为中风险人群，依据aMAP模型的评估，中风险人群3或5年的累积HCC发生率为1.5%和 4.8%[3]，是否可以结合aMAP评分来指导患者抗病毒治疗，有待进一步研究。

依据患者血清学的结果分组比较，ALT ≥40 U/mL、HBeAg阴性、HBV DNA≥30 IU/mL、HBsAg>247 IU/mL人群HCC高风险的比例高于ALT<40 U/mL、HBeAg阳性、HBV DNA<30 IU/mL、HBsAg≤247 IU/mL人群的比例。上述结果提示，ALT正常、HBV DNA阴性、HBsAg低滴度的慢性HBV感染者，HCC高风险的比例低。但HBeAg阴性的患者较HBeAg阳性患者高风险的比例高，这一现象值得关注。

本研究中，HCC患者aMAP>60分仅占8.7%，>50分占56.5%，高于未合并HCC的患者。合并HCC的人群仅21.7%在发现HCC前例行1年1次的检查，提示我国还需要加大对慢性HBV感染者进行定期复查的宣导。对收集到仅15例HCC患者在确诊HCC前的数据进行aMAP评估，HCC患者确诊HCC前3年内高风险的比例均<40%。动态比较发现较前1年aMAP增加大于年龄的自然增长值0.4的患者有86.7%，结合aMAP评分的动态观察有助于提高HCC的早期发现率。aMAP中风险的临界值50分时，预测HCC的敏感度为86.5%，阴性预测值为99.5%[3]。提示aMAP以50分为临界值，结合患者的合并症、家族史等，可以提高其在HCC筛查中的效能。以aMAP 50分为分界点，可见较AFP提前3年发现HCC的风险，但HCC治疗后的复发，aMAP并不比AFP敏感。因本研究HCC患者随访的病例少，aMAP在HCC前的风险评估效能及HCC治疗后复发的评估效能需扩大样本进一步研究。

综上，aMAP评分简单易行快捷，适合门诊患者的HCC风险评估筛查，其在慢性HBV感染者进行抗病毒治疗的决策及评估中也有一定的价值。但其在HCC前的风险评估效能及HCC治疗后复发的评估效能需扩大样本进一步的研究。

伦理学声明：本研究方案于2021年5月26日经由北京清华长庚医院伦理委员会审批，批号：21228-0-01(2021-5-26)。患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王丽旻、张鸿飞负责课题设计，资料分析，撰写论文；甘雨、王静月、谢思参与收集数据，修改论文；黄缘负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。