老年急性髓细胞白血病诊治研究进展

肖洪波，刘新蕾，唐宏炜，周利琪 综述，周 慷 审校

(重庆医科大学附属第二医院血液科，重庆 400016)

目前，老年急性髓细胞白血病(AML)仍以化疗、支持治疗为主，通过治疗有80%～90%老年患者可获得临床缓解，但最终仍会出现复发迹象[1]，并可能进展为难治性白血病。2020年MARTNEZ-CUADRN等[2]对3 637例老年AML患者(>60岁)随机采用强化化疗、标准化疗、减低强度化疗及支持治疗，结果显示，中位总生存期(OS)为4.7个月，1年生存者占29%，5年生存者占7%，可见老年AML患者治疗获益并不理想。因此，现将最新文献将老年AML的化疗、靶向治疗、免疫治疗、造血干细胞移植等治疗方式综述如下。

1 老年AML的基本概述

各年龄段均可出现AML的发病，且发病率会随年龄增长而增加，美国国家癌症研究所最新数据显示，截至2018年AML患者初诊年龄大于 65岁比例接近60%，中位发病年龄为 68岁，65～74岁是此病的发病高峰年龄段[3]。老年AML患者具有以下特点：(1)临床表现不典型，起病缓慢，病程长，容易出现误、漏诊，增加了本病的诊断难度，延长了初次就诊时间；(2)治疗依从性差，就诊不及时，容易延误最佳治疗时机；(3)更易存在预后不良基因突变，如TP53、SRSF2、异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2等，而合并预后较好的基因突变低于5%[4]；(4)常合并心血管、肝、肾等重要脏器疾病，药物清除率降低使体内药物含量较高，增加了不良反应发生率，加之重要脏器储备功能及骨髓储存能力减退导致老年患者对用药方案耐受性降低，出现不良反应的概率增高。上述因素均增加老年AML患者的治疗难度，导致老年患者群体病死率及早期复发率均较高，首次获得完全缓解(CR)时间延长。

2 老年AML的治疗

2.1化疗

2.1.1CPX-351 经综合评估后初治老年AML患者若能耐受化疗仍可选择3 d蒽环类药物联合7 d阿糖胞苷的“3+7”标准诱导方案。PALMIERI等[5]发现，老年患者使用标准方案治疗的缓解率为45%～50% ，中位生存期为7.4个月，5 年生存率接近10%，如患者基础情况差或伴有预后不良特征，其缓解率及生存率更低。有研究已证明，阿糖胞苷联合柔红霉素的细胞杀伤作用与药物浓度比密切相关，二者联用可达到最大杀伤效果的效应比为 5∶1，然而该药物浓度比在体内难以恒定维持。将阿糖胞苷和柔红霉素按5∶1的摩尔配比并以脂质体包封药物(CPX-351)就可在体内维持恒定的最佳药物浓度比，稳定释放药物发挥最大细胞杀伤效果[6]。在2014年LANCET等[7]研究表明，继发AML患者使用CPX-351后中位生存期比“3+7”标准方案明显延长(分别为12.1、6.1个月)。 一项Ⅲ期临床研究(NCT01696084)结果显示，初治高危/继发AML患者使用CPX-351后缓解率达77.9%，中位生存期为9.56个月(标准方案为5.95个月)，并明显延长了移植后存活时间[8]。 2017 年8月3日美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准CPX-351用于治疗初诊治疗相关AML或骨髓异常增生综合征(MDS)相关AML患者。随后LIN等[9]对该研究进行事后亚组分析发现，与标准化疗方案比较，CPX-351在不同年龄组、不同AML类型组、既往已接受去甲基化药物(HMA)化疗组患者中均更具有生存优势，即使存在ASXL1、RUNX1等高危基因突变患者使用CPX-351也表现良好，但合并TP53或PTPN11基因突变者仍表现预后不良。

2.1.2HMA治疗 DNA甲基化不全会影响染色质结构、DNA构象和稳定性导致髓系祖细胞恶性增殖出现白血病，HMA如阿扎胞苷(AZA)、地西他滨(DEC)通过抑制DNA甲基转移酶发挥杀伤白血病细胞而具有治疗作用。临床研究已证实，AZA、DEC比传统支持治疗、低剂量皮下阿糖胞苷或强化化疗(IC)更能有效延长老年患者OS[10]。根据中国成人AML治疗指南(2021年)，在老年AML患者诱导治疗阶段适合IC但具备不良预后因素、不适合IC的老年患者及接受支持治疗的患者群体均可单用AZA[75 mg/(m2·d)，7 d]或DEC[20 mg/(m2·d)，5 d]治疗。一项Ⅲ期临床研究结果显示，老年AML患者使用AZA(171例)或 DEC(167例)单药治疗，二者缓解率、中位OS相似，但AZA组患者致死性不良反应发生率更高(分别为38%、 26%)[11]，而有关DEC药代动力学的研究则提示，DEC 10 d疗法优于5 d疗法，但HMA单药治疗反应低、持续时间短、再治疗的效果差等问题使二者均未被FDA批准用于AML单药治疗。美国血液学会于2020年公布的数项临床试验初步展示了HMA联合用药在老年AML患者中的应用前景，老年初治AML患者使用AZA联合组蛋白赖氨酸去甲基化酶1抑制剂iadademstat[起始剂量90 μg/(m2·d)]，18例患者中进行了至少1次骨髓评估13例，并达到了77%的客观缓解率(ORR)，缓解后无进展生存期250 d[12]。具有视黄酸受体α(RARAα) 阳性初治患者使用AZA联合选择性RARAα激动剂SY-1425后缓解率为61%，首次缓解中位时间1.2个月[13]，而关于AZA联合维奈克拉(VEN)治疗老年AML患者的Ⅲ期临床试验结果显示，联合方案让合并IDH1/2、FLT3、编码蛋白或核磷脂素(NPM1)等预后不良因素患者显著获益[14]。另一项关于初治和复发/难治老年AML患者使用DEC联合VEN治疗，初治组患者ORR为89%，中位OS为18.1个月，复发/难治组患者ORR为62%，中位OS为7.8个月，但该方案对存在TP53突变患者的预后无显著改善[15]。我国学者对87例老年AML患者随机使用DEC联合低剂量阿糖胞苷+阿柔比星+粒细胞集落刺激因子(CAG)方案(D-CAG 组)和标准“3+7”强化疗方案(“3+7”化疗组)进行回顾研究发现，2种方案缓解率、生存率、化疗后相关病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；但D-CAG 组患者感染率明显低于“3+7”化疗组(分别为75%、100%)，且D-CAG组患者血小板恢复时间明显短于“3+7”化疗组[16]。而另一项meta分析(包含551例患者)结果显示，在CAG方案基础上联用DEC可显著提高老年AML患者有效率、缓解率[17]。由此可见，HMA与其他靶向药物、免疫治疗、细胞治疗等联合治疗方案将在老年AML患者的治疗中展现极大潜力。老年AML正在进行中的药物临床试验见表1。

表1 老年AML正在进行中的药物临床试验

续表1 老年AML正在进行中的药物临床试验

2.2靶向治疗

2.2.1BCL-2抑制剂 AML细胞在BCL-2抗凋亡蛋白阻断凋亡蛋白的能力帮助下逃逸细胞凋亡，VEN是特性较高的BCL-2抑制剂，可跨基因突变与BCL-2抗凋亡蛋白结合促进凋亡蛋白释放杀伤白血病细胞[18]。一项Ⅲ期临床研究(NCT02993523)结果显示，年龄大于75岁或不耐受IC的AML患者使用VEN/AZA较AZA单药治疗的CR率高(分别为66.4%、28.3%)，首次达CR中位时间短(分别为1.3、2.8个月)，微小残留病IC率高(分别为23.4%、7.6%)，缓解持续时间长(分别为17.5、13.4个月)。亚组分析显示，VEN/AZA较单药AZA治疗IDH突变AML患者获得缓解高(分别为75.4%、10.7%)，1年总生存率高(分别为66.8%、35.7%)。VEN/AZA治疗具有FLT3突变初治老年AML患者较单药AZA治疗CR及CR伴部分血液学恢复高(分别为65%、18%)，起效时间更快，生存时间更长(分别为13.3、8.6个月)。VEN/AZA治疗合并NPM1突变(NPM1c)老年患者较单药AZA治疗的CR率高(分别为66.7%、23.5%)，表明老年AML患者或合并IDH1/2、FLT3、NPM1基因突变AML患者可从联合方案中获益，且不良反应率与单药治疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)[14]。目前，VEN联合HMA已被美国国立综合癌症网络指南推荐用于不能耐受强化疗初治老年AML患者的一线方案[19]。

2.2.2FLT3抑制剂 FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶成员，主要通过正常造血干细胞和早期祖细胞表达[20]。有研究发现，近1/3的AML患者存在FLT3基因突变，20%～25%出现内部串联重复突变(FLT3-ITD)，5%～10%具有酪氨酸激酶结构域点突变(FLT3-TKD)[21]；而FLT3-ITD突变率会随年龄增加而升高，该基因突变患者复发率较高，OS较短，而FLT3-TKD突变对预后的影响尚不清楚[22]。FLT3抑制剂分为1型抑制剂(发挥ITD抑制作用或TKD突变抑制作用)和2型抑制剂(仅发挥ITD突变抑制作用)，第1代抑制剂包括米多司妥林(1型)和索拉非尼(2型)，第2代抑制剂包括吉替替尼(1型)和喹扎替尼(2型)，第2代抑制剂比第1代抑制剂更具有特异性。一项Ⅲ期临床试验随机分配使用吉替替尼(247例)及挽救性化疗(124例)，使用吉替替尼患者中位OS长于挽救性化疗者(分别为9.3、5.6个月)，可见吉替替尼对复发或难治性FLT3突变AML患者更有效[23]。吉替替尼于2021年2月被批准用于我国合并FLT3突变的复发/难治AML患者。而正在进行的一项Ⅲ期临床试验(NCT02752035)结果显示，15例接受AZA联合吉替替尼治疗合并FLT3突变不适合IC老年AML患者CR率为66.7%[24]。而2020年公布的一项临床试验(NCT02993523)结果显示，合并FLT3突变患者可从VEN/AZA联合方案中显著获益。因此，HMA/VEN+FLT3抑制剂三联体方案有望成为新的非强化一线治疗方案。在DAC/VEN联合用药的Ⅱ期试验中具有FLT3突变患者也被允许使用FLT3抑制剂，16例FLT3突变患者中接受DAC/VEN+FLT3抑制剂治疗方案11例，缓解率为91%，2年OS为90%[25]。而DAC/VEN联合喹扎替尼用于治疗初诊或复发/难治FLT3突变AML患者的研究(NCT03661307)正在进行中，迄今的数据显示，CR率为90%，6个月总生存率为86%[26]。目前，非强化化疗方案HMA/VEN似乎对FLT3突变的AML患者有效。同时，FLT3抑制剂可能降低FLT3突变AML患者复发率，并可能与BCL-2抑制存在协同作用。因此，基于FLT3抑制剂的双联体/三联体方案可能在未来为成为老年AML的一线选择。

2.2.3IDH突变抑制剂 IDH有IDH1、IDH2 两种亚型，其作用主要为催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-KG)，一旦该酶出现致病性突变将不能催化异柠檬酸转化为α-KG，相反地催化α-KG同肿瘤代谢物r-2-羟基戊二酸反应从而出现细胞分化[26]。已发现AML患者存在IDH突变，尤其是老年患者更常见[27]。目前，针对IDH突变AML患者的一线治疗方案为HMA联合BCL-2抑制剂，得益于2017年[28]、2018年[29]公布的2项复发/难治AML临床试验，IDH1突变AML患者治疗选择已扩大，而IDH1突变抑制剂ivosidenib和IDH2突变抑制剂enasidenib均已被FDA批准用于各自突变的复发/难治AML患者，且ivosidenib被批准用于初诊IDH1突变AML患者的一线治疗，一项关于ivosidenib的单臂试验纳入33例患者，30.3%的患者获得了缓解，中位OS为12.6个月[30]。目前，有望提高IDH突变AML患者预后的新策略包括IDH突变抑制剂+/-AZA+/-VEN的双联体/三联体组合，有研究表明，ivosidenib联合AZA治疗IDH1突变的AML患者ORR为78.3%，CR率为60.9%，1年总生存率为82%[31]。一项对101例接受enasidenib 联合AZA治疗合并IDH2突变的AML患者进行的中期研究(NCT02677922)结果显示，53%的患者获得CR，而单药AZA治疗患者仅12%获得CR[32]。而另一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验(NCT03471260)也在进行中(vosidenib+VEN+/-AZA治疗IDH1突变AML或高危MDS患者)，中期分析结果显示，18例复发/难治AML患者获得CR率为78%，18例患者中进行造血干细胞移植3例[33]。可见IDH突变抑制剂在老年AML患者的治疗获益尚需要更多临床数据支持。

2.2.4TP53突变抑制剂 TP53编码肿瘤抑制蛋白p53参与DNA修复、细胞周期控制和凋亡[34]的多种转录通路，而TP53发生致病性突变可降低p53转录能力[35]，5%～15%的AML患者存在TP53突变[36]。有研究表明，具有TP53突变的AML患者对化疗反应较低，CR持续时间较短，异体干细胞移植预后较差，尤其是年龄大于或等于60岁患者。因此，TP53突变被认为是预后不良的高危因素[37]。目前，已批准使用的药物中合并TP53突变的老年AML老年选择有限，TP53突变抑制剂APR-246的出现有望改善这一群体预后。APR-246可在体内生成活性分子MQ修饰突变体p53中的巯基，恢复p53野生构型[38]。一项Ⅱ期临床研究(NCT03745716)中AZA联合APR-246治疗含TP53突变的MDS或AML显示了良好疗效，ORR为87%，CR率53%，中位OS为11.6个月[39]。而在欧洲进行的针对TP53突变的MDS/AML研究中52例患者接受了AZA/APR-246联合治疗，38例可评估患者的ORR为76%[40]。鉴于AZA+APR-246的疗效，AZA/VEN+APR-246联合治疗正在进行TP53突变AML患者进行Ⅰ期试验(NCT04214860)。

2.2.5NPM1c的AML治疗 NPM1是NPM1基因编码的一种多功能磷酸化蛋白，可在细胞核和细胞质之间穿梭，参与了中心体复制，阻止核仁蛋白聚集和DNA修复[41]。约30%的AML患者发现了NPM1c，NPM1c显著影响患者预后，并表现出高度年龄依赖性、易并发其他突变(DNMT3A、FLT3-ITD)和细胞遗传学改变[42]，没有FLT3-ITD突变存在的情况下NPM1c的AML具有良好预后趋势。使用HMA/VEN治疗老年NPM1c的AML患者可改善OS和更高的CR率，此外新诊断NPM1c的AML患者使用DEC、 DAC联合VEN的CR率为95%[14]。此外有研究表明，NPM1c是白血病驱动突变[41]，考虑NPM1c的存在与活跃或新出现的AML相关。因此，已达到CR的NPM1c的AML患者可通过分子检测监测其NPM1c是否清除或再次出现。体内达到无法检测到NPM1c水平与OS改善高度相关，通过分子复发预测其血液学复发[43]。因此，未来有望将靶向NPM1c肽以细胞治疗方式根除已达到微小残留病阳性CR的患者的残留病灶或作为分子复发患者的早期干预[44]。

2.2.6Smoothened蛋白(Smo)抑制剂 Hedgehog信号通路在体内异常激活可引起AML干细胞持续发展，因此，该通路是治疗白血病的关键靶点。glasdegib是一种Hedgehog信号通路的口服抑制剂，通过抑制Smo受体而阻断Hedgehog信号通路[45]。在 AML 患者中在低剂量DEC治疗基础上加入glasdegib后可将中位OS从4.3个月提高至8.3个月，而ORR从5.3%提高至26.9%。因此，低剂量DEC/glasdegib方案于2018年11月21日被FDA批准用于年龄大于或等于75岁AML或不适宜IC老年AML患者的一线治疗，与HMA/VEN 比较，此治疗方案现在使用较少，但仍然是老年AML患的潜在替代治疗方案[46]。

2.3免疫治疗 免疫治疗是新兴的抗肿瘤治疗方式，也是AML治疗的研究热点。CD47是巨噬细胞表面的抗吞噬免疫检查点，可在髓细胞白血病细胞上表达，并可能是白血病干细胞标记物，动物实验表明，抗CD47单抗可抑制AML白血病干细胞在小鼠体内的植入，并增加对AML细胞的吞噬作用；另外，HMA可增加AML细胞中促吞噬标志物的表达[47]。一项Ⅰb期临床试验(NCT03248479)结果显示，AZA联合magrolimab治疗AML可评估的34例患者CR/血细胞计数未完全恢复的CR(CR/CRi)率达56%(CR率为44%)，21例具有TP53突变的患者中其CR/CRi率为67%(CR率为48%)，中位OS为12.9个月[48]。目前，一项magrolimab+AZA/VEN用于AML患者的Ⅰb/Ⅱ期试验(NCT04435691)正在进行，而其他抗CD47单克隆抗体正在早期临床试验中进行评估。CD33是髓系细胞表达的一种表面抗原，在多达90%的AML患者中均存在。吉妥珠单抗(GO)是具有CD33靶点的单克隆抗体与细胞毒素卡奇霉素结合的抗体偶联药物。GO与CD33抗原结合会被内吞进细胞，释放卡奇霉素诱导白血病细胞DNA链断裂，从而促进白血病细胞死亡[49]。一项 meta分析结果显示，在核心结合因子AML诱导方案加入GO可将生存率从50%提高至75%[50]。而在另一项对接受FLAG-Ida或FLAG-GO治疗的核心结合因子相关急性髓系白血病(CBF-AML)患者进行的非随机分析结果显示，FLAG-GO在包括大于65岁在内的广泛年龄段内非常有效，随访观察结果显示，FLAG-GO患者5年无复发生存率为87%，而FLAG-Ida患者为68%，因此，FLAG-GO方案是能够耐受化疗的CBF-AML患者的首选治疗方案[51]。2021年GO单药或联合强化疗已被写入美国国立综合癌症网络指南推荐用于CD33阳性老年AML患者的一线治疗。

2.4造血干细胞移植 其被认为是治疗AML最有效的方法，一项国外学者进行的meta分析结果显示，接受造血干细胞移植老年AML患者2年总生存率为 40%，表明具备条件的老年 AML患者是可以通过异基因造血干细胞移植延长生存[52]。异基因造血干细胞移植清髓彻底、毒性强，并不适合基础条件差、合并预后不良高危因素的老年AML患者，同时，移植物抗宿主病(GVHD)及感染等移植后并发症制约了患者长期生存。如何提高移植物抗白血病效应(GVL)同时尽量避免发生GVHD成为移植需要解决的关键问题。随着造血干细胞移植技术迅速发展，非清髓性移植、减低预处理造血移植提高了老年患者接受移植能力，降低了移植后不良反应发生率，让老年或身体状况较差的AML患者群体受益。有研究发现，在同种异基因造血干细胞移植中粒细胞集落刺激因子动员的外周血干细胞输注可在避免GVHD的情况下增强 GVL，并可促进血液学恢复[53]。2011年有学者首次提出微移植概念，即在患者化疗期间间断输注经粒细胞集落刺激因子动员处理后的人类白细胞抗原配型不相合或不全相合的外周造血细胞[54]。微移植较传统移植方法操作简单，治疗费用低，移植后并发症小。185例接受微移植治疗的老年AML患者1年非复发累计病死率为8.1%，1、2年总生存率分别为79.9%、50.2%，亚组分析结果显示，60～74岁患者较大于或等于75岁患者1年生存率更高[55]。然而微移植同样面临复发率高的治疗困境，比非清髓性及全相合移植治疗更明显升高[56]，可能与预处理阶段强度减低、使用的移植T淋巴细胞及造血干细胞剂量较低有关。脐血与骨髓及动员后外周血比较，具备来源便捷、不良反应少、GVL治疗作用强、GVHD发生率低等优点，成为最理想的干细胞来源而备受干细胞移植领域关注[57]。但脐血中有效造血干细胞数量较少，相对增加了移植失败率，并且会让患者移植后造血及免疫重建延迟，提高了移植相关病死率。而双份脐血应用的出现及脐血干细胞体外扩增技术发展在一定程度上改善了脐血中造血干细胞数量相对不足[58-59]。而经抗胸腺细胞球蛋白预处理后进行脐血移植还可降低GVHD发生率及移植失败率，但同样抗胸腺细胞球蛋白可能会增加脐血移植后的移植相关病死率而降低患者总生存率[60]，脐血移植已在儿童与成人白血病治疗中逐步推广应用，但其对老年AML患者治疗的有效性及安全性尚需进一步研究。

3 小 结

老年AML是较常见且严重的血液系统恶性疾病，目前仍以化疗为主，但从实际疗效来看，化疗药物虽然能杀灭、抑制肿瘤细胞的生长与繁殖，但对正常细胞也会造成一定影响。而随着医疗技术不断发展，免疫治疗、靶向治疗等药物不断研制与推广，与常规化疗比较，此类药物治疗的效果更好，不良反应也更小。同时，在老年AML治疗方案决策中造血干细胞移植仍是此病可能获得痊愈的唯一治疗方法，因此，目前造血干细胞移植仍是治疗此疾病的研究热点。