手足口病患儿血清LTB4和COX 2水平表达与疾病严重程度及预后的相关性研究

2022-10-15 05:32刘凤霞蒋国英盘锦辽油宝石花医院感染科辽宁盘锦124010
现代检验医学杂志 2022年5期
关键词:危重炎症血清

张 颖,秦 红,刘凤霞,蒋国英(盘锦辽油宝石花医院感染科,辽宁盘锦 124010)

手足口病(hand-foot-and-mouth disease,HFMD)是一种由肠道病毒引起的常见传染性疾病,多发于5岁以下儿童[1]。HFMD患儿临床症状表现为发热和手、足、口腔等部位出现斑丘疹、疱疹或溃疡,少数患儿会发展为重症HFMD,可引起心肌炎、脑膜炎、肺水肿、血管神经性肺水肿等并发症,并可致残或死亡,严重威胁患儿健康及生命安全[2]。因此,准确判断小儿HFMD的严重程度并及时干预对患儿的健康至关重要。白三烯B4(leukotriene B4,LTB4)可激活并聚集许多炎性、免疫效应细胞,刺激促炎性细胞介质、因子分泌[3-4]。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)可催化花生四烯酸生成前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2),进而引起血管扩张、黏膜充血及渗透性增加,在炎症部位表达丰富,是重要的炎症治疗靶点[5-6]。但COX-2在HFMD发病中的表现尚鲜有研究。本研究检测HFMD患儿血清LTB4和COX-2表达水平,并分析两者与疾病严重程度及预后的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2017年5月~2019年10月盘锦辽油宝石花医院感染科收治的HFMD患儿120例(HFMD组)作为研究对象,根据疾病严重程度将120例HFMD患儿分为普通组48例、重型组43例和危重型组29例。普通组男性28例,女性20例,年龄1~5岁,平均年龄3.53±0.72岁,平均病程12.26±3.63天;重型组男性24例,女性19例,年龄1~5(3.84±0.85)岁,平均病程11.85±3.56天;危重型组男性16例,女性13例,年龄1~5(3.68±0.86)岁,平均病程11.72±3.44天。选取同期体检的健康幼儿120例为对照组,男性70例,女性50例,年龄1~5(3.77±0.78)岁。对照组、普通组、重型组、危重型组性别、年龄对比,差异无统计学意义(P>0.05);普通组、重型组、危重型组病程对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

纳入标准:①HFMD患儿诊断符合国家卫生和计划生育委员会发布的《手足口病诊疗指南(2018年版)》[7],疾病分级符合《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》[8]。②本研究经本院伦理委员会同意并批准;③患儿监护人对本研究知情并签署知情同意书。排除标准:①患有先天性疾病、免疫缺陷性疾病、糖尿病、心脑血管疾病、消化道疾病、肝肾疾病或其他基础性疾病的患儿;②家属不配合研究的患儿;③临床资料不全或不真实的患儿。

所有患儿监测28天,住院不足28天者电话随访,记录患儿存活与否。根据预后结局分为预后良好组(n=104)和预后不良组(n=16)。

1.2 试剂与仪器 人血清LTB4,白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒(上海一基实业有限公司,货号:YJ400996,YJ401120,YJ401127);人COX-2ELISA试剂盒(上海哈灵生物科技有限公司,货号:HL10315)。离心机(美国Sigma公司,型号:3-18K);酶标仪(美国Molecular Devices公司,型号:SPECTRA maxM2e)。

1.3 血液采集及指标检测 分别于HFMD患儿入院次日清晨及健康幼儿体检时采集空腹外周静脉血3 ml,室温下静置20 min,使用离心机2 500 r/min离心15 min,收集上层血清置于无菌EP管中,在-80℃冰箱保存待检。采用ELISA法检测血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平,检测过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件处理分析数据。计数资料以n(%)表示,比较行卡方检验;计量资料以均数±标准差(±s)表示,两组比较行t检验,三组比较行单因素方差分析,组间两两比较行SNK-q检验;Pearson法分析血清LTB4,COX-2水平与血清IL-6,TNF-α水平的相关性。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估血清LTB4,COX-2水平对HFMD患儿预后的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HFMD组、对照组血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平 见表1。与对照组相比,HFMD组血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平均升高,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 HFMD组、对照组血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平比较(±s)

表1 HFMD组、对照组血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平比较(±s)

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2.2 不同严重程度HFMD患儿血清LTB4,COX-2,IL-6,TNF-α水 平 见 表2。与 普 通 组 相比,重型组、危重型组患儿血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平均升高,差异有统计学意义(t=16.509, 25.334; 19.818, 22.978; 29.548, 40.096;61.528 79.715,均P<0.05);与重型组相比,危重型组患儿血清LTB4,COX-2,IL-6和TNF-α水平均升高,差异均有统计学意义(t=10.370, 5.173,13.421, 24.260,均P<0.05)。

表2 不同严重程度HFMD患儿血清LTB4,COX-2,IL-6,TNF-α水平比较(±s)

表2 不同严重程度HFMD患儿血清LTB4,COX-2,IL-6,TNF-α水平比较(±s)

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2.3 HFMD患儿血清LTB4,COX-2水平与IL-6,TNF-α水平的相关性 相关性分析结果显示,HFMD患儿血清LTB4水平与IL-6,TNF-α水平呈 正 相 关(r=0.548,0.534,均P<0.05);血清COX-2水平与IL-6,TNF-α水平均呈正相关(r=0.598,0.718,均P<0.05)。

2.4 不同预后HFMD患儿血清LTB4,COX-2水平 与预后良好组相比,预后不良组HFMD患儿血清LTB4(60.27±13.71ng/L vs 41.34±8.54ng/L),COX-2(56.48±9.28μg/L vs 41.38±12.33μg/L)水平均升高,差异有统计学意义(t=7.534, 4.691,均P<0.05)。

2.5 血清LTB4,COX-2水平单独及联合对HFMD患儿预后的评估价值 见图1。预测HFMD患儿预后结局,ROC曲线分析结果显示,血清LTB4表达水平预测的ROC曲线下面积为0.883(95%CI:0.790~0.976),截断值为53.98 ng/L,敏感度和特异度分别为68.8%,93.3%,约登指数为0.621;血清COX-2表达水平预测的ROC曲线下面积为0.832(95%CI:0.736~0.928),截断值为48.33 µg/L,敏感度和特异度分别为87.5%,68.3%,约登指数为0.558。血清LTB4,COX-2表达水平联合预测的ROC曲线下面积为0.936(95%CI:0.880~0.991),敏感度和特异度分别为81.3%,95.2%,约登指数为0.765。

图1 ROC曲线分析血清LTB4,COX-2水平单独及联合检测对HFMD患儿预后的评估价值

3 讨论

手足口病(HFMD)是临床常见的传染病,在婴儿及5岁以下儿童中普遍存在,由多种肠道病毒感染引起,以肠道病毒71型(EV71)、科萨奇病毒A16(coxsackie virus A16)感染最为常见[9]。研究表明,HFMD绝大多数患者临床症状轻微,预后情况良好,少数患者可能迅速发展为重型甚至危重型,引发严重并发症,如脑炎、心肌炎、神经性肺水肿、循环衰竭等,极大地提高了死亡率,即使存活也可能出现不同程度的后遗症,严重地影响患儿的身体健康以及生命安全[10-11]。近年来随着医疗技术的提升,HFMD的诊治也取得较大进展,但仍有部分患者死亡,HFMD病情及预后的改善还是目前医疗亟需解决的难题。因此,评估HFMD病情与预后,及时采取措施对病情严重及具有预后不良风险的患儿进行有效干预,对改善病情及预后均具有重要意义。

炎症反应是HFMD病情进展的常见影响因素[12]。白三烯B4(LTB4)是与炎症反应联系密切的白三烯类物质,属于LTs家族成员,由巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及活化的中性粒细胞释放,能将许多炎性、免疫效应细胞激活并诱导其聚集,刺激促炎性细胞介质、因子产生,引发全身炎症反应,参与多种炎症性疾病进程[13-14]。任艳玲等[15]研究表明,LTB4参与肺炎发生,其水平与肺炎患者病情严重程度呈正相关。张中馥等[4]研究表明,血清LTB4水平随HFMD的发生而大幅度升高,且在重型、危重型患儿中升高更为明显,监测其水平可能提早发现患儿重症、危重症趋势。本研究结果显示,HFMD组血清LTB4水平较对照组显著升高,且重型组、危重型组患儿血清LTB4水平显著高于普通组,危重型组患儿血清LTB4水平显著高于重型组,提示LTB4参与HFMD的发生,且可能影响HFMD的病情进展。IL-6由单核细胞产生,是反映机体炎症的重要细胞因子,适度表达可发挥抗病毒效应,但异常升高会导致强烈的炎症反应,造成病情加重。TNF-α是重要的炎症因子,能促进炎症细胞黏附、游走及浸润,加剧炎症反应,造成免疫炎性损害。王冬等[16]研究显示,IL-6,TNF-α参与HFMD的发生发展,是反映疾病严重程度的重要标志。本研究结果亦显示,IL-6,TNF-α在HFMD患儿血清中显著升高,且随着HFMD病情的加重而升高,与王冬等[16]研究结果一致。进一步研究发现,血清LTB4与IL-6,TNF-α水平在HFMD患儿中呈显著正相关,提示LTB4与炎症因子IL-6,TNF-α关系密切,可能影响IL-6,TNF-α产生,对HFMD病情造成影响。

环氧合酶-2(COX-2)是前列腺素合成过程的重要限速酶,其水平影响前列腺素合成速度,进而影响前列腺素在炎症反应中发挥的作用,是非甾体类抗炎药发挥抗炎作用的重要靶点之一[17]。张瑞源等[18]研究表明,COX-2被上调后,可分泌促炎性细胞因子IL-6和TNF-α,促进神经炎症。本研究结果显示,HFMD组血清COX-2水平较对照组显著升高,重型组、危重型组患儿血清COX-2水平显著高于普通组,危重型组患儿血清COX-2水平显著高于重型组,提示COX-2不仅可能参与HFMD的发病,而且可能促进HFMD的病情进展。相关性分析显示,HFMD患儿血清COX-2水平与IL-6,TNF-α水平呈显著正相关,提示COX-2可能通过影响炎性细胞因子IL-6和TNF-α分泌,参与炎症反应调节,进而影响HFMD的发生发展。

本研究发现,LTB4和COX-2不仅可能参与HFMD的发生发展,两者的血清水平在预后不良组显著高于预后良好组,提示血清LTB4和COX-2水平可能影响HFMD预后。为进一步评估LTB4,COX-2对HFMD预后的预测价值,本研究进行ROC曲线分析,发现血清LTB4和COX-2水平单独评估HFMD患儿预后结局的曲线下面积分别为0.883和0.832,截断值分别为53.98 ng/L和48.33µg/L,敏感度分别为68.8%和87.5%,特异度分别为93.3%和68.3%,提示LTB4预测预后的特异度较好,COX-2预测预后的敏感度较好,当血清LTB4水平高于53.98 ng/L或血清COX-2水平高于

48.33 µg/L时,HFMD患儿具有较高的预后不良风险,应及时采取有效措施进行干预。两者联合预测的ROC曲线下面积、敏感度、特异度分别为0.936,81.3%和95.2%,表明两者联合检测用于预后评估较单独检测具有更高的应用价值。

综上所述,HFMD患儿血清LTB4和COX-2表达水平均显著升高,并随着疾病的加重而升高,与患者体内炎症反应密切相关,且对患儿不良预后具有一定预测价值。

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