脑白质高信号与孤立大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者临床预后的相关性研究

豆朋宇，班梦苛，贵永堃，包万利，张平

缺血性卒中的高致死率和致残率给社会带来极大负担[1]。大动脉粥样硬化是缺血性卒中最常见的病因，其中大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）是最常见的病变血管，MCA重度狭窄或闭塞所致缺血性卒中往往病情较重，预后不良[2]。但临床上，责任血管同样为MCA的缺血性卒中患者，其预后却可能从无症状到死亡，存在明显差异。目前认为多种因素，如伴发疾病、侧支循环状态、再灌注治疗等均可能影响此类患者的预后。脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）常与MCA狭窄并存，且其病变程度及范围与脑动脉粥样硬化的演变相关，被认为是新的可能影响缺血性卒中患者预后的影像学指标[3]。本研究探讨WMH与孤立的MCA重度狭窄或闭塞所致缺血性卒中患者预后的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2018年1月- 2020年7月于新乡医学院第一附属医院神经内科治疗的MCA M1段重度狭窄或闭塞的急性缺血性卒中患者。纳入标准：①年龄≥18岁； ②急性缺血性卒中，诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的标准[4]，且经头颅MRI证实；③发病时间＜72 h；④此次发病的责任血管为孤立MCA M1段重度狭窄或闭塞（狭窄率≥70%）；⑤此次发病前mRS＜2分；⑥意识清楚，能配合完成各种影像学检查及量表评分；⑦患者或家属同意参与研究并签署知情同意书；⑧完成发病后90 d和1年随访。排除标准：①非大动脉粥样硬化性卒中；②接受静脉溶栓或血管内治疗；③伴有其他重要脏器功能障碍。本研究经新乡医学院第一附属医院伦理委员会审核通过（伦理批号：EC-021-154）。

1.2 研究方法

1.2.1 基线数据收集 本研究收集的临床资料包括年龄、性别等人口学信息，入院时收缩压、舒张压和NIHSS，实验室检查指标，血管危险因素（既往高血压[5]、糖尿病[6]、高脂血症[7]、缺血性卒中、冠心病等病史以及吸烟和饮酒史）。实验室检查指标为入院第2日的空腹静脉血液检查，包括LDL-C、HDL-C、TC、TG、Hcy、空腹血糖、肌酐、糖化血红蛋白。冠心病、缺血性卒中病史定义为正在服用相关药物或曾在医院确诊。吸烟史定义为吸烟超过6个月，每日＞10支。饮酒史定义为饮酒超过6个月，摄入酒精量每日＞30 g或每周＞210 g。

1.2.2 血管狭窄率、侧支循环评估方法 采用CTA/CTP检查判断患者的血管狭窄程度和侧支循环状态。使用Aquiliion ONE 320排容积CT进行CTA/CTP检查。

孤立重度MCA狭窄或闭塞定义：新发缺血性卒中责任病灶为单侧MCA，狭窄率≥70%，同侧颈内动脉无明显狭窄或狭窄率≤50%。

血管狭窄率判定：参照北美颈动脉内膜剥脱术试验（North American symptomatic carotid endarterectomy trial，NASCET）狭窄率计算方法[8]：血管狭窄率=（1-Ds/Dn）×100%，其中Ds为MCA最狭窄处的血管管径，Dn为正常的血管管径，首选狭窄近心端正常管径为Dn。本研究中重度狭窄为狭窄率70%～99%，闭塞为狭窄率100%。

侧支循环不良：参照改良美国介入治疗神经放射学会/介入放射学会（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）分级系统评价侧支循环，0～2级为侧支循环不良[9]。由2名神经影像科医师盲法对狭窄率和侧支循环进行评估，结果不一致时，由第3名副高以上职称神经影像科医师加入后会商确定。

1.2.3 脑白质病变等脑小血管病影像学评估患者入院24 h内完成头颅MRI检查，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列。①WMH定义为T2WI或FLAIR序列上侧脑室旁及深部白质对称性的点状、斑片状或混合高信号。采用Fazekas评分评价侧脑室旁和深部WMH评分，Fazekas总分为侧脑室旁和深部WMH评分之和。侧脑室旁WMH评分：0分，无病变；1分，帽状或铅笔样薄层病变；2分，病变表现为光滑的晕圈；3分，不规则脑室旁WMH累及深部白质。深部WMH评分：0分，无病变；1分，点状病变；2分，部分病变开始融合；3分，病变大范围融合。②脑微出血（cerebral microbleed，CMB）定义为T2WI序列上点状（＜5 mm）、均匀、圆形的低密度病灶。③血管周围间隙扩大（perivascular space，PVS）定义为基底节区或半卵圆中心T2WI序列上小的（＜3 mm）圆形或线状高信号，FLAIR序列上无环形强化边缘的低信号；④腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）定义为基底节、内囊、半卵圆中心或脑干内直径3～20 mm的圆形或卵圆形病灶，在T2WI和FLAIR序列上呈高信号，DWI序列呈低信号。

1.2.4 随访和结局指标 由经过培训的神经科医师在入院时、卒中进展时评估NIHSS。发病90 d、1年时通过面对面或电话随访结局。

本研究的主要结局指标为发病90 d和1年时的神经功能结局。根据mRS将患者分为预后良好（mRS 0～2分）和预后不良（mRS＞2分）2组，单因素分析比较2组的基线指标、WMH等脑小血管病影像学指标、侧支循环评级等资料，进一步采用多因素分析判断预后不良的独立危险因素。

本研究的次要结局包括卒中进展、发病90 d和1年卒中复发，其中卒中进展定义为发病3 d内，虽积极治疗，神经功能缺损症状和体征仍逐渐进展，NIHSS评分较入院时增加≥3分[10]；卒中复发（缺血性卒中、TIA）定义为影像学检查确定的，同侧MCA分布区新发的血管源性的神经功能缺损[11]。采用单因素logistic回归分析评估WMH与发病3 d内卒中进展、随访90 d和1年卒中复发的关系。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，采用独立样本t检验进行组间对比；非正态分布的连续变量以M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验进行组间对比；分类变量以率（%）表示，采用χ2检验进行组间对比。将单因素分析中P＜0.05的变量作为自变量，多因素logistic回归分析评价预后不良的独立危险因素。单因素logistic回归分析WMH与卒中进展、卒中复发的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后良好与预后不良组患者基线资料对比 研究期间共纳入孤立MCA M1段重度狭窄或闭塞患者117例，其中男性74例，年龄26～82岁，平均60.6±9.9岁。90 d随访时，60例预后良好，57例预后不良，单因素分析显示，预后不良组入院时收缩压、入院时NIHSS、Fazekas总分、侧支循环不良比例高于预后良好组，差异具有统计学意义。1年随访时，86例预后良好，31例预后不良，单因素分析显示，预后不良组入院时收缩压、入院时NIHSS、Fazekas总分、侧支循环不良高于预后良好组，差异有统计学意义（表1）。

表1 预后良好与预后不良组患者基线资料对比

2.2 预后不良多因素logistic回归分析 90 d随访结局的多因素logistic回归分析显示，Fazekas总分、入院时NIHSS、侧支循环不良是预后不良的独立危险因素。1年随访结局的多因素logistic回归分析显示，Fazekas总分、入院时NIHSS、侧支循环不良是预后不良的独立危险因素（表2）。

表2 90 d、1年随访时预后不良多因素分析结果

2.3 脑白质病变与卒中进展和复发的关系 3 d内卒中进展患者11例（9.4%），单因素logistic回归分析显示Fazekas总分（OR1.385，95%CI0.939～2.043，P=0.101）与卒中进展无相关性。90 d随访时卒中复发7例（5.9%），单因素logistic回归分析显示Fazekas总分（OR1.060，95%CI0.707～1.590，P=0.778）与90 d复发无相关性。1年随访时卒中复发11例（9.4%），单因素logistic回归分析显示Fazekas总分（OR1.262，95%CI0.866～1.837，P=0.225）与1年卒中复发无相关性。

3 讨论

研究显示，WMH的发生率随着年龄增长而增加，60岁以上人群发生率可达到50%～98%，80岁以上人群发生率更高，甚至可达到100%[12]。WMH被认为是反映年龄、脑缺血、炎症、血管危险因素等累积受损效应的标志物[13]。已有研究表明，WMH与痴呆、首次或复发缺血性卒中、脑出血和死亡风险增加有关，然而既往针对WMH与孤立MCA狭窄导致缺血性卒中预后关系的研究较少。

Henninger等[14]的研究发现，WMH可增加颅内大血管闭塞患者的不良功能预后率，且中重度WMH与更大的核心梗死体积或梗死扩大相关。Nam等[15]的研究发现，WMH可增加大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者预后不良和卒中的复发风险，校正其他危险因素后，WMH是大动脉粥样硬化性缺血性卒中预后不良和复发的独立危险因素。Ryu等[16]的研究发现，WMH对不同TOAST分型缺血性卒中的影响不同，其中大动脉粥样硬化性缺血性卒中合并严重WMH患者更易出现早期神经功能恶化，且90 d预后不良率最高。既往探讨WMH对大动脉粥样硬化性缺血性卒中预后影响的研究因为研究对象的入组标准不一致，研究方法，如对血管狭窄和WMH的判断影像学检查和标准不一致，因此结果也存在一定的异质性。为保证研究对象的均一性，尽量缩小混杂因素的影响，本研究所选的纳入对象均为孤立MCA M1段重度狭窄或闭塞的缺血性卒中患者，研究方法为前瞻性设计，进行了统一标准的影像学检查和结果判读，因此得出的结果和结论更为严谨。本研究结果显示，高Fazekas总分是MCA重度狭窄或闭塞的缺血性卒中患者90 d和1年预后不良的独立危险因素。WMH与MCA重度狭窄或闭塞的缺血性卒中患者预后不良相关的机制可能为：MCA分支从侧脑室上部下行供应半卵圆中心，其供血区同样也是WMH高发区，WMH发病机制与脑部低灌注、血脑屏障破坏、脑血流自动调节功能受损等有关，WMH的存在可导致缺血性卒中缺血缺氧加重，影响神经功能恢复，最终导致缺血性卒中患者预后不良[17]。

既往研究发现，入院时NIHSS反映缺血性卒中患者发病时神经功能缺损的严重程度，是患者预后不良的独立危险因素[18]。本研究结果显示入院时NIHSS评分与MCA重度狭窄或闭塞患者预后不良独立相关，与既往研究一致。还有研究发现，侧支循环不良是MCA闭塞缺血性卒中梗死体积扩大和患者预后不良的预测因素[19]。本研究结果也显示侧支循环不良是MCA重度狭窄或闭塞患者预后不良的独立危险因素。侧支循环不良可导致供应MCA狭窄部位的血流下降，脑灌注不足，同时可能促进核心梗死体积扩大和梗死组织进展，导致不良预后。

本研究发现WMH可能是影响MCA重度狭窄或闭塞患者短期和长期预后的危险因素。Fazekas量表量化评估WMH严重程度，有助于早期评估患者预后，从而制订相应的防治措施。本研究的局限性在于单中心研究的样本量相对较小，结论的外推性不够可靠。另外，本研究没有进行灌注成像研究，没有对WMH、侧支循环状态与MCA供血区灌注状态的关系进行分析。

【点睛】本研究前瞻性地选择孤立性MCA M1段重度狭窄或闭塞的急性缺血性卒中患者，进行了统一标准的头颅MRI检查及影像判断，发现评估WMH的Fazekas总分升高与患者90 d和1年预后不良有关，但与卒中复发无明确相关性。