伊伐布雷定在心力衰竭合并非阵发性心房颤动患者中的应用研究进展

高洁 董蔚

(1.河北省人民医院心血管内科，河北 石家庄 050051；2.解放军总医院第六医学中心心血管病医学部 慢性心衰精准医学北京市重点实验室，北京 100853)

心房颤动(房颤)是心力衰竭(心衰)患者最常合并的心律失常，Framingham心脏研究[1]显示，二者同时存在时发生死亡的风险更高。心衰伴非阵发性房颤的治疗策略中，心率控制可明显改善心衰和房颤患者的相关症状[2]，在卒中发生和死亡风险方面，房颤的心率控制获益并不劣于节律控制[3]，而且联合控制心室率和节律在改善症状的同时可预防心衰的加重[4]。

目前常用于房颤心室率控制的药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、地高辛和胺碘酮。然而因负性肌力作用、药物潜在器官毒性及药物相互作用等原因，限制了这些药物在心室率控制中的长期应用。其中β受体阻滞剂是心衰合并非阵发性房颤控制心室率的首选用药(ⅠA)，但在急性失代偿期，由于其负性肌力作用可能诱发和加重心衰，在一定程度上限制了该药的应用及其剂量达标[5]。此外，部分患者也因存在绝对或相对禁忌而无法使用β受体阻滞剂。因此，临床尚需其他降低心率、改善心衰症状和心功能，且安全性良好的药物。

起搏电流(If电流)抑制剂伊伐布雷定目前被批准用于窦性心律、应用β受体阻滞剂后心室率控制未达标或不能耐受β受体阻滞剂的慢性射血分数降低性心衰或心绞痛患者。因为If电流最初在窦房结细胞中被发现，既往认为在心衰合并非阵发性房颤患者中使用伊伐布雷定是无效的，但近期研究表明If电流在左心房、房室结和肺静脉中均有分布，且在房颤的发生及维持中发挥作用，因此，现针对伊伐布雷定在心衰合并非阵发性房颤患者心室率控制方面的研究进展进行综述。

1 伊伐布雷定的电生理基础及当前指南推荐

1979年If电流首先在窦房结细胞中被发现，其同时存在于心脏起搏细胞和其他各种可兴奋细胞(中枢和外周神经元)中，可同时允许Na+内流和K+外流，引起窦房结动作电位4期自动去极化，在心脏节律形成和维持方面起关键作用[6]。If离子通道受自主神经调节和环腺苷酸激活[7]，其中编码If离子通道的基因家族：超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN)共有4个成员：HCN 1～4，窦房结细胞If电流主要分布的是HCN4[8]。

伊伐布雷定作为首个特异性、选择性、剂量依赖性的If电流抑制剂[9]，可阻断开放If离子通道，阻滞相关离子流的跨膜运动，减慢窦房结细胞舒张期自动化除极速率，延长窦房结细胞两次动作电位之间的间期，减慢窦房结细胞的自律性，从而降低心室率[10]。伊伐布雷定对心率的降低幅度取决于基线心率水平[11]，与β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定在降低心室率的同时不影响心脏收缩力和传导功能，对血流动力学的影响不明显[12]。

2005年欧洲药品管理局批准伊伐布雷定可用于稳定型心绞痛但不能耐受β受体阻滞剂的患者。2008年基于BEAUTIFUL试验[13]结果，扩展其应用至使用β受体阻滞剂后心室率仍>60次/min的难以控制的心绞痛患者。2010年SHIFT研究[14]结果公布，在慢性射血分数降低性心衰患者(左室射血分数≤35%，纽约心功能分级 Ⅱ～Ⅳ级)中，若给予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等标准治疗后，或存在β受体阻滞剂不耐受或禁忌，在窦性心律、心室率仍≥70次/min的患者中可应用伊伐布雷定降低心室率。这个适应证也被ACC/AHA和ESC心衰指南推荐[15-16]。

2 伊伐布雷定降低心衰合并非阵发性房颤患者心室率可行性的相关基础研究

2.1 If电流及其编码基因在心房中的作用

有研究[17]发现If电流在心房舒张期去极化早期起作用，可导致心房自发电活动，容易发生房性心律失常。最近研究[18-19]表明，If电流在小鼠和人类的心肌和房室结中普遍表达。全基因组研究[20-21]证实，作为编码If电流的主要基因，HCN4基因变异与心率变化和房颤发生相关。同时证实HCN4在房室结中也有功能性表达[18-19]，说明通过抑制If电流，可减慢动物和人房室结的传导速度[22-23]。这类以动物模型为主的研究结果，支持伊伐布雷定可通过减缓房室结传导速度控制房颤心室率的假设[18，22]。

小鼠模型研究[24]表明，转基因房颤小鼠心房肌细胞If电流密度明显大于野生型小鼠，且心房肌细胞If电流更容易被激活，提示If电流可能参与了房颤的某种发生机制，且转基因房颤小鼠心房肌组织的HCN2、HCN4 mRNA表达和HCN4蛋白水平表达均明显高于野生型小鼠。尚未发生房颤的转基因小鼠服用4个月伊伐布雷定后，阵发性房颤的发生率较对照组小鼠明显降低。研究同时表明，长期伊伐布雷定治疗能逆转转基因房颤小鼠的心脏电生理改变，减弱If电流的自发性电活动，从而起到抗心律失常作用，且抗心律失常作用不依赖于其降低心率作用，不影响QTc间期，而且治疗组小鼠左室射血分数和缩短分数均较对照组增加，表明伊伐布雷定在一定程度上改善了心脏收缩功能。

在犬急性房颤模型中[25]，急性房颤发生时HCN通道基因和蛋白表达水平均上调，且If电流增大，伊伐布雷定能降低心率、延长心房有效不应期、降低房颤诱发率、缩短房颤持续时间，同时可通过抑制HCN2和HCN4通道表达，减小If电流，从而抑制心房组织电重构，抑制急性房颤的发生。

2.2 If电流在肺静脉中的作用

有90%的阵发性房颤起源于肺静脉肌袖细胞[26]，而肺静脉肌袖细胞中含有If电流，所以If电流可能导致阵发性房颤的发生。近年有研究[27]指出，If电流与房性心律失常存在密切关系，当心房肌细胞If电流增加时，可使心房细胞具有起搏细胞的特性，从而增加局部心房细胞的自律性，容易诱发房性心律失常。快速心房起搏后的肺静脉肌袖细胞自发动作电位频率和If电流密度增加[28]，且快速起搏肺静脉细胞的If电流密度高于慢速起搏肺静脉细胞[29]。也有研究[30]指出，肺静脉和心房细胞HCN2和HCN4通道表达水平上调是慢性房颤患者心房肌If电流改变的重要分子基础，If电流的改变进一步参与心房的电重构。

快速起搏的肺静脉细胞可通过逃避窦房结的超速抑制而具有更高的致心律失常活性，伊伐布雷定可通过抑制If电流来降低肺静脉细胞的自发性电活动，说明伊伐布雷定在房颤治疗上具有潜在的可能性[31]。伊伐布雷定增加房颤犬模型肺静脉和心房肌细胞的有效不应期，降低了房颤的心室率[32]。

综上动物实验所示，肺静脉和心房肌细胞中的If电流有致心律失常的作用，伊伐布雷定可抑制肺静脉和心房肌细胞If电流活性增加引起的细胞自律性增强，因此推测应用伊伐布雷定在房颤的发生和心室率控制方面具有潜在获益。

3 伊伐布雷定控制心衰合并非阵发性房颤患者心室率可行性的相关临床研究

3.1 伊伐布雷定治疗与房颤的发生

SHIFT研究[14]表明，相对于安慰剂组，伊伐布雷定治疗组房颤不良反应发生率升高。同样，SIGNIFY研究[33]结果以及BEAUTIFUL和SHIFT试验[34]的汇总结果分析均表明与安慰剂组相比，伊伐布雷定组房颤发生率升高。一项纳入11项随机双盲对照试验[35]的荟萃分析(n=21 571)结果显示，伊伐布雷定治疗使房颤发生相对风险增加15%。另一项荟萃分析[36](n=40 437)显示伊伐布雷定治疗组房颤发生风险高于安慰剂组(5.34% vs 4.56%，P=0.003)。对稳定性冠心病患者的三个里程碑性的试验数据汇总分析[37]，提示伊伐布雷定使房颤的相对发生风险增加35%。然而BEAUTIFUL和SHIFT的两个亚组分析得出不同结论，在BEAUTIFUL-Holter亚组分析[38]及关于SHIFT研究人群各年龄段安全性分析研究[39]中，伊伐布雷定治疗组和安慰剂组房颤发生率均无明显差异。SIGNIFY目标人群是冠心病而不合并心衰的患者，结果显示应用伊伐布雷定治疗后心动过缓和房颤发生率升高[40]，但随后发布的亚组试验结果显示，心动过缓和房颤均与不良事件无关[34]。这些结果表明，伊伐布雷定对房颤发生率的影响可能是中性的。

根据房颤的发生机制，Echahidi等[41]考虑HCN4基因多态性或其他与心率相关的基因位点可能使房颤发生风险增加。另一种观点认为，伊伐布雷定导致心动过缓可能与迷走神经张力增高有关，从而促进房颤的发生[42]。然而房颤的发生通常与心衰和缺血性心脏病有关，这也是目前伊伐布雷定应用的主要目标人群，因此，房颤在这个特定患者群体中的发生更可能与疾病本身有关，而与伊伐布雷定的药物不良反应无关[31]。

尽管对该问题仍有争议，但本综述所关注的不是伊伐布雷定是否增加房颤的发生，而是在已发生非阵发性房颤的心衰患者中，能否应用伊伐布雷定控制心室率，下面就对这一潜在治疗作用的相关临床研究进行梳理。

3.2 If基因与电流在房颤发生和维持中的作用

Lai等[43]发现与无房颤患者相比，房颤患者冠状动脉旁路移植术后心房游离壁和心耳If电流及其基因表达水平明显升高。由于HCN通道不仅存在于窦房结，在房室结和传导系统中也有表达，虽然密度较低，但这可能是伊伐布雷定降低房颤患者心室率的作用机制[44]。已有研究[45]证明在人类心房肌细胞中，伊伐布雷定通过抑制If电流在房性心律失常治疗中存在潜在益处。上述研究均表明If电流在维持和诱发房颤的病理生理中发挥作用。因此，伊伐布雷定对If电流的抑制作用可能在房颤的干预中发挥作用。

3.3 伊伐布雷定在房颤治疗中的临床研究

Kosiuk等[46]报道了1例永久性房颤合并射血分数降低性心衰(左室射血分数<35%)患者，服用伊伐布雷定后平均心室率及运动时最大心室率均较前下降(分别为84次/min vs 102次/min，153次/min vs 169次/min)。2016年Wongcharoen等[47]随机选取31例已接受标准心室率控制治疗的非阵发性房颤患者，与安慰剂组相比，伊伐布雷定治疗24 h后平均心率降低6.9次/min。有研究[48]证实使用β受体阻滞剂基础上联合使用伊伐布雷定，可使一半以上对单独使用β受体阻滞剂耐药的持续性/永久性房颤患者的心室率控制得更好。BRAKE-AF项目[49]比较了伊伐布雷定和地高辛在房颤患者心室率控制中的有效性和安全性，目前结果还未发表。

3.4 伊伐布雷定在心脏外科手术中的临床研究

Iliuta等[50]进行了伊伐布雷定在心脏手术患者中维持窦性心律的有效性和安全性研究，共纳入527例进行了心脏瓣膜置换术和/或冠状动脉旁路移植术的患者，同时合并有左心室收缩功能障碍和/或房室传导阻滞，结果显示联合治疗组术后房颤发生率较其他两组低，且联合治疗组三度房室传导阻滞和心衰恶化的发生率也较美托洛尔组低。2016年Abdel-Salam等[51]也得到了相似的研究结论。

4 总结及展望

综上所述，由于目前心衰合并房颤患者心室率控制的药物因负性肌力作用以及血流动力学不稳定等原因使用受限。近期研究发现If电流在窦房结、左心房、房室结和肺静脉中均有分布，且在房颤的发生及维持中发挥作用。所以If电流可作为房颤心室率控制的潜在靶点。伊伐布雷定作为If电流抑制剂，在心衰合并非阵发性房颤患者心室率控制方面具有潜在的有益作用。