慢性阻塞性肺疾病筛查工具准确性的网状Meta分析

柳月，袁媛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续存在的呼吸系统症状以及气流受限为特征的可预防、可治疗的慢性气管疾病[1]。2017年数据显示，COPD居全球死亡原因的第四位，而到2030年COPD将成为全球第三大死亡原因[2]。关于我国COPD患病率的一项最新研究数据表明，我国40岁以上人群中COPD的患病率为13.7%，约有1亿人患有COPD[3]。COPD已与高血压、糖尿病等慢性疾病“并驾齐驱”，成为目前全球主要的公共卫生问题。然而，目前我国公众对COPD的知晓率较低、基层医生对COPD相关知识掌握欠佳、金标准肺功能检查（pulmonary function tests，PFTS）受到技术以及经济水平限制而普及率较低等问题，限制了COPD早期筛查和诊断的开展[4]。因此，开发一种经济、便捷的早期筛查方法，对COPD高危人群的识别具有重要意义。2020年COPD全球倡议提出，开展主动病例筛查，对尚未确诊的COPD患者进行问卷筛查，是一种有效的早期筛查手段[5]。目前，筛查工具种类繁多且诊断准确性不一，临床实践中的最佳筛查工具尚无定论。本研究采用传统Meta分析和贝叶斯网状Meta分析相结合的方法对多种COPD筛查工具的诊断价值进行排序，以期为护理实践中在COPD的筛查提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象：年龄≥35岁且能够配合完成肺功能检查；（2）金标准：PFTS〔吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%〕。排除标准：（1）重复发表；（2）文献只有摘要，无法获得原文；（3）无法获得原始数据，联系作者后仍无法获得可用原始数据；（4）未提供阈值或阈值不符；（5）非中、英文。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网，搜索有关COPD筛查及早期诊断工具有效性的诊断性研究。检索时间限定为建库至2021-12-31。检索时采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病、COPD、慢阻肺、慢性阻塞性肺病、老慢支”“筛查、评估、诊断”“敏感度/灵敏度、特异度”；英文检索词为“Pulmonary disease、Chronic Obstructive Lung Disease、Chronic Obstructive Pulmonary Diseases、COAD、COPD、Chronic Airflow Obstruction*、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“questionnaire*、screen*、diagnosis*”“sensitivity、specificity”。 以 PubMed为例，其具体检索策略为：（（“pulmonary disease，chronic obstructive”[MeSH Terms]OR “Pulmonary disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Lung Disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Pulmonary Diseases”[Title/Abstract]OR “COAD”[Title/Abstract]OR “COPD”[Title/Abstract]OR “chronic airflow obstruction*”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Airway Disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Pulmonary Disease”[Title/Abstract]） AND （“questionnaire*”[Title/Abstract]OR “screen*”[Title/Abstract]OR “diagnosis*”[Title/Abstract]）AND （“sensitivity”[Text Word]AND “specificity”[Text Word]）） AND （1975：2021[pdat]）。此外，还辅以手动检索纳入研究的参考文献以及相关系统评价的参考文献，以补充检索中未发现的文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，若出现分歧则邀请第3名研究者参与讨论进行处理。研究人员阅读文章题目和摘要初筛后，进而阅读全文复筛，最终确定纳入的文献。资料提取内容主要包括：（1）纳入文献的基本信息：第一作者、发表时间、国家等。（2）研究文献的基线特征和诊断信息：样本量、年龄、筛查工具等。（3）原始数据：真阳性、假阳性、假阴性、真阴性。

1.4 文献质量评价 采用诊断性试验质量评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2，QUADAS-2）[6]对纳入文献进行质量评价，该评价工具内容包括3个等级、14个条目。由2名研究者独立进行评价，如遇分歧则邀请第3名研究者参与讨论进行处理。

1.5 统计学方法 应用Meta-disc 1.4、Stata 15.0软件进行数据分析。使用Meta-disc 1.4软件进行阈值效应分析，采用I2值检验研究的异质性，当I2≤50%时，认为研究间的异质性较小或不存在，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型；提供效应分析统计量：合并灵敏度、特异度、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）以及曲线下面积（area under curve，AUC）。应用Stata 15.0软件绘制网状Meta分析的网络证据图，通过累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）表明各个筛查工具为最佳筛查工具的可能性，并根据SUCRA值大小对筛查工具的灵敏度及特异度进行高低排序。绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出文献6 769篇，利用Note Express软件进行电脑和人工去重，剩余文献4 386篇；通过阅读题目和摘要，初筛获得158篇；通过阅读全文，最终纳入文献46篇[7-52]，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow of literature enrollment

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价 纳入的文献共包含3类筛查工具：问卷、肺量计和呼气流量峰值（PEF）峰流速仪。所有文献与金标准〔PFTS（吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%）〕进行直接比较，其中 7 篇文献[8-9，14，17-18，25，37]同时包含2种及以上工具与金标准比较，但并无工具之间两两直接比较，因此分别提取多组数据。根据QUADAS-2质量评价结果：12 篇文献[9，14，18-20，23，25，29-30，48，50-51]采用盲法，12 篇文献[9-10，14，16，31，37，40-41，46-47，51-52]随机 /连续纳入病例，44 篇文献[7-18，21-52]避免病例对照设计，26 篇文献[7-8，10，12-14，16-22，25，27-28，32，34，37-40，44，46，50，52]预先设定了阈值，所有文献描述了失访情况。各研究对年龄、性别等基线资料描述完整，具有一致性和可比性。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

（续表1）

2.3 Meta分析结果 共39篇文献[7-45]使用问卷进行筛查，涉及11种问卷，进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为0.62，P＜0.01，提示存在阈值效应，故根据问卷种类进行分析。剔除研究文献数量＜3篇的问卷〔特拉萨COPD筛查问卷（EGARPOC）、初级保健机构COPD评估问卷（CAPTURE）、COPD评估测试（CAT）、改良COPD诊断问卷（改良CDQ）、COPD健康素养量表（COPD-Q）和简易筛查问卷〕，剩余5种问卷肺功能问卷（LFQ）、COPD诊断问卷（CDQ）、COPD自我筛查问卷（COPD-SQ）、COPD人群筛查问卷（COPD-PS）和COPD风险量表各自的阈值效应检验，其Spearman秩相关系数分别为：0.50、0.57、0.50、0.71、1.00，P值分别为：0.67、＜0.01、0.39、0.11、＜0.01，提示CDQ和COPD风险量表的阈值效应显著存在，因COPD风险量表仅3篇文献故放弃对其进行Meta分析。CDQ共23篇文献[15-37]，剔除灵敏度 ＜特异度的 4篇文献[24，30，35-36]后，Spearman秩相关系数为0.35，P=0.15。因此，最终纳入4种问卷LFQ（I2=52.9%，P=0.12）、CDQ（I2=80.8%，P＜0.01）、COPDSQ（I2=76.5%，P＜0.01）、COPD-PS（I2=93.1%，P＜0.01），提示存在非阈值效应引起的异质性，故均采用随机效应模型进行Meta分析。

共10篇文献[14-15，17-18，46-51]使用肺量计进行筛查，进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为0.46，P=0.19，提示不存在阈值效应，Cochran-Q=60.83，I2=85.2%，P＜0.01，提示存在非阈值效应引起的异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。

共5篇文献[8-9，25，37，52]使用PEF峰流速仪进行筛查，进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为0.10，P=0.873，提示不存在阈值效应，Cochran-Q=41.45，I2=90.4%，P＜0.01，提示存在非阈值效应引起的异质性，故选择随机效应模型进行Meta分析。

共3篇文献[14，17-18]使用问卷+肺量计进行筛查，进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为1.00，P＜0.01，提示阈值效应显著存在，故放弃对其进行Meta分析。

共4篇文献[8-9，25，37]使用问卷 +PEF 峰流速仪进行筛查，进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为0.80，P=0.20，提示不存在阈值效应，Cochran-Q=23.86，I2=87.4%，P＜0.01，提示存在非阈值效应引起的异质性，选择随机效应模型进行Meta分析。

Meta分析结果显示，LFQ、CDQ、COPD-SQ、COPDPS、肺量计、PEF峰流速仪、问卷+PEF峰流速仪诊断COPD的合并灵敏度、合并特异度、合并DOR、AUC的结果见表2。

表2 LFQ、CDQ、COPD-SQ、COPD-PS、肺量计、PEF峰流速仪、问卷+PEF峰流速仪诊断COPD价值的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis of combined sensitivity，specificity，DOR and AUC of included studies

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 证据网络图 证据网络图以金标准PFTS为中心，其他COPD筛查工具为节点形成放射网状结构，网络图中点与线的大小与研究数量呈正比，即线条越粗，则表示比较该筛查工具的研究数量越多，结果显示，比较CDQ与金标准的研究数量最多，比较EGARPOC、改良CDQ、COPD-Q、简易筛查问卷与金标准的研究数量最少，见图2。

图2 筛查工具比较的证据网络图Figure 2 Network evidence of frequencies of use of seven COPD screening tools

2.4.2 阈值效应及一致性检验 剔除存在显著阈值效应的筛查工具，对剩余的 7种筛查工具 LFQ[12-14]、CDQ[15-37]、COPD-SQ[12，25，28，39-40]、COPD-PS[12-13，16，28，42-43]、 肺 量计[14-15，17-18，46-51]、PEF 峰 流速 仪[8-9，25，37，52]、问卷 +PEF峰流速仪[8-9，25，37]进行整体阈值效应检验，Spearman秩相关系数为0.54，P＜0.01，提示存在阈值效应，但不显著，可以尝试进行网状Meta分析。与传统Meta分析不同，网状Meta分析的一致性指直接与间接比较结果的相似度。本研究纳入的文献均为各筛查工具与金标准的比较，故未进行一致性检验。

2.4.3 灵敏度和特异度 7种COPD筛查工具灵敏度、特异度的网状Meta分析结果见表3、4。网状Meta分析的灵敏度结果显示，CDQ、COPD-SQ、COPD-PS、肺量计、PEF峰流速仪、问卷+PEF峰流速仪的灵敏度低于金标准（PFTS）（P＜0.05）；COPD-SQ、COPD-PS、肺量计的灵敏度低于PEF峰流速仪（P＜0.05）；LFQ和CDQ的灵敏度高于肺量计（P＜0.05）；CDQ的灵敏度高于COPD-PS和COPD-SQ（P＜0.05）。

表3 COPD筛查工具灵敏度的网状Meta分析结果〔OR（95%CI）〕Table 3 Results of network meta-analysis of sensitivity of seven COPD screening tools

表4 COPD筛查工具特异度的网状Meta分析结果〔OR（95%CI）〕Table 4 Results of network meta-analysis of specificity of seven COPD screening tools

网状Meta分析的特异度结果显示，LFQ、CDQ、COPDSQ、COPD-PS、肺量计、PEF峰流速仪、问卷+PEF峰流速仪的特异度低于金标准（PFTS）（P＜0.05）；CDQ的特异度低于COPD-SQ、COPD-PS、肺量计、问卷+PEF峰流速仪（P＜0.05）；LFQ的特异度低于肺量计（P＜0.05）。

2.4.4 结果排序 7种COPD筛查工具灵敏度和特异度的累积概率（图3）显示，灵敏度SUCRA值由高到低为：PEF峰流速 仪（72.7%）＞CDQ（70.1%）＞LFQ（61.8%）＞问 卷 +PEF峰流速仪（45.3%）＞COPD-SQ（28.5%）＞COPD-PS（13.2%）＞肺量计（9.1%）；特异度SUCRA值从高到低为：肺量计（76.8%）＞问卷+PEF峰流速仪（66.7%）＞COPD-SQ（46.7%）＞PEF峰流速仪（45.8%）＞COPD-PS（39.2%）＞LFQ（11.9%）＞CDQ（8.2%）。

2.4.5 敏感性及发表偏倚分析 本研究针对研究人群的不同进行了敏感性分析，在排除研究人群年龄≥60岁的研究[26]后，结果表明灵敏度和特异度SUCRA值的排序结果与排除之前未发生重要改变。漏斗图结果（图4）显示有部分研究落在漏斗图外侧，表明目前所纳入的文献可能存在发表偏倚或者是由小样本效应所致。

图3 各筛查工具灵敏度和特异度的累积排序概率曲线图Figure 3 The surface under the cumulative ranking curve for sensitivity and specificity of seven COPD screening tools

图4 各筛查工具灵敏度和特异度的漏斗图Figure 4 Funnel diagram of sensitivity and specificity of seven COPD screening tools

3 讨论

3.1 PEF峰流速仪的灵敏度较高、肺量计的特异度较高 在人群中进行COPD筛查的主要目的是为了快速、准确识别高风险人群，早发现、早治疗是延缓COPD进程及减轻疾病负担的有效手段，因此需要灵敏度较高的筛查工具。本研究纳入46篇文献，涉及7种筛查工具，根据SUCRA值排序结果显示，灵敏度较高的前3位筛查工具为PEF峰流速仪、CDQ和LFQ，特异度较高的前3位筛查工具为肺量计、问卷+PEF峰流速仪和COPD-SQ。PEF是指用力呼气时的最高流量，能反映气道的通畅性。由峰流速仪测得的PEF价格低廉、使用方便、可重复性好，已广泛用于COPD患者的诊断、检测和管理[53]。田佳[54]通过对广州地区40岁以上人群进行筛查发现，用峰流速仪测定PEF能够较好地监测COPD患者的气流受限，其筛检COPD的特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为83.8%、97%和35.1%。刘亚男[55]认为，峰流速仪的优势在于其对重度-极重度气流受限患者敏感性优于问卷调查，但对气流受限程度轻、生活质量好的患者敏感性低，容易漏诊。因此作为筛检或初步诊断COPD的工具，峰流速仪与问卷调查联合检测，可有效弥补峰流速仪对轻度气流受限患者敏感性的不足，以及问卷调查对重度-极重度气流受限与非吸烟患者敏感性的不足，更好地发现COPD。肺计量检查是基层医疗机构呼吸系统慢性病实施早期筛查与干预管理的适宜卫生技术，根据我国肺功能检查指南和美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸协会（ERS）肺功能检查标准要求，每台仪器需每天使用容量定标筒进行容量定标，容量定标筒的准确性直接影响肺功能仪数据的准确性，若容量定标筒的准确性和稳定性不达标，那么必然会导致肺量计的计量结果不准确，但目前量定标筒的性能是否能满足临床需求尚缺乏相关研究[56]。

CDQ[57]是目前使用最广泛的筛查问卷，国际基层气道组织（IPAG）和国际基层呼吸疾病联盟（IPCRG）推荐基层医疗机构使用该问卷对40岁以上吸烟人群进行COPD筛查，原版CDQ由2个分问卷COPD筛查问卷和COPD/哮喘鉴别问卷构成，共8个条目。在后续研究中，设计者在原评分系统的基础上，设计了双分界点模型，受试者被划分为低可能性人群（＜16.5分）、中可能性人群（16.5～19.5分）和高可能性人群（＞19.5分），该预测模型的灵敏度和特异度分别为54%～82%和58%～88%，但原始CDQ问卷设定的双分界点模式，在后续研究中受到质疑[58]。KOTZ等[29]对676例受试者进行CDQ问卷调查及肺功能检测，发现CDQ诊断受试者的AUC仅为0.65；STANLEY等[31]研究显示，CDQ问卷评分为16.5分时，灵敏度和特异度分别为80%和47%；以14.5分作为分界值则可获得91%的灵敏度，但同时会导致35%的假阳性率。我国学者ZHANG等[59]在原版CDQ问卷的基础上，根据我国人群特征设计增加了二手烟和化工颗粒的暴露、儿童期呼吸系统疾病等内容，将灵敏度和特异度提高至83%和73%，最终形成具有11个条目的改良版CDQ。

COPD-SQ[40]问卷较适用于我国人群，包括7个项目，总分38分。此问卷补充了中国人群常见的厨房生物燃料暴露这一危险因素，目前主要应用于社区居民的自我筛查，研究显示在基层对COPD-SQ筛查阳性者进一步行肺功能检查，可大幅提高肺功能检查效率，减轻医疗负担。COPD-SQ的缺点在于问卷最佳分界值为16分时，验证队列灵敏度较低，漏检率较高。此外该问卷在基层医疗机构的应用研究较少，且受试人群多来自广东省，需要更多研究评价结论的外推性[60]。LFQ是由HANANIA等[61]通过回顾性调查研究根据COPD的危险因素及其相关症状研究制定，其包含5个条目，其中有3个与症状相关的条目（咳嗽、喘息、气促）和2个一般人口学因素（年龄和吸烟史），且对调查人群的年龄没有严格限制。目前中国对LFQ问卷筛查效力的研究很少，韩丁[12]研究显示，LFQ问卷诊断COPD的灵敏度为85%，AUC为0.75。LFQ问卷具有分界值特异度高且灵敏度较高的优点，即使在AUC不理想的情况下依然能保证筛查的低漏检率，用于肺功能检查前筛查有较大优势。但该问卷未考虑香烟以外的颗粒物暴露对COPD的影响，且样本量仅来自印度[14]、希腊[13]以及中国[12]，其筛查准确性仍需多中心的研究进一步验证。

3.2 针对人群特征实施个体化联合筛查方案 早期筛查是防治COPD的关键步骤，临床护理人员应针对人群背景及年龄特征选择筛查工具，以提高筛查的准确性。目前国际上应用最广泛的筛查工具是CDQ，但其受到人群背景以及年龄范围的限制仅能在一定范围内表现出较高的筛查准确性。因而，在临床实际应用中护理人员要根据受检人群特征合理选择筛查工具。本研究的Meta分析结果显示：PEF峰流速仪、CDQ的灵敏度较高，肺量计、问卷+PEF峰流速仪的特异度较高，这为我国COPD的社区筛查工作提供一定理论依据。护理人员在开展社区筛查工作时可根据PEF峰流速仪、肺量计、CDQ等问卷的各自特征制定联合筛查方案；但同时也应注意到人群特征有针对性的选择筛查工具。综上所述，临床筛查工作中可考虑开展个体化联合筛查方案，降低误筛及漏筛率，从而提升筛查准确性，为COPD的防治工作奠定基础。

3.3 本研究的局限性 本研究所纳入的文献评价质量较高，但仍存在以下不足：（1）缺乏筛查工具间两两直接比较的研究，无法形成闭合的网络证据图，故无法对研究间的不一致性进行评价；（2）部分筛查工具的纳入研究较少，支持薄弱，可能会导致研究结果存在一定的选择性偏倚；（3）仅纳入了中英文文献，可能会存在一定语言偏倚。

综上所述，开展经济、便捷的早期筛查对COPD高危人群的识别具有重要意义。当前证据表明，在常用的COPD筛查工具中，PEF峰流速仪的灵敏度较高，肺量计的特异度较高，峰流速仪与问卷检测联合筛查有助于降低误筛及漏筛率，提升筛查准确率。受本研究数量及质量的限制，本结论未来仍需更大样本量、多中心、高质量的临床研究予以验证。

作者贡献：柳月提出研究思路，文献检索策略制定，结果的分析与解释，撰写论文，进行论文的修订；袁媛进行数据收集、整理、统计学处理、绘制图表，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。