脑卒中伴睡眠期周期性肢体运动患者的睡眠结构研究

胡娅娅，朱宁，薛孟周

睡眠期周期性肢体运动（periodic limb movements disorder in sleep，PLMS）是指主要发生于非快速动眼睡眠期重复性肢体运动，其特点为睡眠期间短暂、刻板、重复性的踇趾伸直、足踝部背屈，有时累及膝部、髋部及上肢。周期性肢体运动指数（periodic limb movement of sleep index，PLMI）是在睡眠监测中发现规律性肢体运动的次数，PLMI≥15次/h且排除其他疾病引起的睡眠症状则为周期性肢体运动障碍（periodic limb movements disorder，PLMD）[1]。成年人PLMD患病率为4%～11%，且随着年龄增加发病率增加[2-3]。有研究表明，PLMS可能是脑卒中的危险因素，可加重脑卒中患者功能障碍〔美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分升高〕[4]。LIN等[5]研究支持并验证了上述结果。尽管PLMS与脑卒中严重程度和复发率明显相关，但目前的横断面研究仍无法回答二者的时间顺序和因果关系[6]。因研究PLMS对脑卒中患者睡眠影响的相关资料较少，本研究拟通过多导睡眠监测（polysomnography，PSG）观察脑卒中患者的睡眠结构，并对伴PLMS的脑卒中患者进行睡眠结构分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年12月至2022年2月于郑州大学第二附属医院就诊的伴睡眠障碍且行PSG的脑卒中患者81例。脑卒中诊断参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]中诊断标准。PLMS诊断参考《国际睡眠疾病分类第三版》中睡眠相关运动障碍相关标准：至少连续4次出现腿动事件；腿动事件最短周期（包括腿动事件）为5 s、最大间隔（包括腿动事件）为90 s（若双腿腿动事件起始点间隔＜5 s，计为单次腿动）[1]。符合上述诊断标准且伴有不同程度睡眠障碍的患者纳入此次试验。排除不宁腿综合征、快速动眼期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、发作性睡病、充血性心力衰竭、原发性高血压、终末期肾病、脊髓损伤、酒精依赖、帕金森病和Tourette综合征者。

本研究已获得郑州大学第二附属医院医学伦理委员会批准（批件号：2022174），患者本人或其法定代表人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 由从事睡眠医学的医师收集患者基本信息（年龄、性别、身高、体质量、脑卒中类型）及PSG监测数据，计算BMI。信息采集过程中严格保守患者隐私。

1.2.2 PSG方法 行PSG前，告知患者监测当日禁服调节睡眠药物及饮用酒、咖啡、可乐、茶等；日间少睡，避免情绪波动等，保证夜间睡眠质量。在符合以上条件下，于19：00前进入睡眠监测室，待患者适应环境后进行PSG，直至次日7：00离开，记录时间≥7 h。睡眠检测分析系统自动记录并分析脑电图、眼电图、下肢肌电图和口鼻气流等指标，再由经PSG技术培训的医师根据美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册2.6版进行修正[8]，记录相关监测数据，包括清醒期PLMI、睡眠效率、N1期睡眠占总睡眠时间比例、N2期睡眠占总睡眠时间比例、N3期睡眠占总睡眠时间比例、REM期睡眠占总睡眠时间比例、睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、睡眠潜伏期、觉醒指数、周期性肢体运动觉醒指数情况。

依据PLMI将患者分为非PLMS患者（对照组，PLMI＜15次/h）和PLMS患者（试验组，PLMI≥15次/h）。

1.3 观察指标 比较两组患者睡眠结构及相关参数，分析PLMS与睡眠结构及相关参数的相关性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料进行正态性检验，符合正态分布以（±s）表示，方差齐两组间比较采用成组t检验，否则以M（P25，P75）表示，两组比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 对照组42例，试验组39例。两组患者年龄、性别、BMI、脑卒中类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 试验组与对照组患者睡眠结构及相关参数比较试验组清醒期PLMI、N1期睡眠占总睡眠时间比例、N2期睡眠占总睡眠时间比例、觉醒指数、周期性肢体运动觉醒指数高于对照组，睡眠效率、N3期睡眠占总睡眠时间比例低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者REM期睡眠占总睡眠时间比例、AHI、睡眠潜伏期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 试验组与对照组患者睡眠结构及相关参数比较Table 2 Comparison of sleep structure and related parameters between experimental group and control group

2.3 PLMS与睡眠结构及相关参数的相关性分析PLMS与清醒期PLMI、N2期睡眠占总睡眠时间比例、睡眠潜伏期、觉醒指数、周期性肢体运动觉醒指数呈正相关，与睡眠效率呈负相关（P＜0.05），见表3。

表3 PLMS与睡眠结构及相关参数的Spearman秩相关分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of PLMS with sleep structure and related parameters

3 讨论

睡眠障碍为脑卒中常见的并发症，临床表现多样，是神经内科等诸多学科关注重点。PLMS因其反复刻板性动作而进入大众视野，但病因尚不明确，有文献称其可能与多巴胺能系统受损相关，还可增加心脑血管疾病发病风险[9-10]。目前对于脑血管引发肢体运动的防治并未得到重视，相关报道较少，临床经验缺乏。当床伴发现患者睡眠期间肢体异常运动时，临床上常以脑血管并发症处理，未进一步探查病因，常因药物选择不佳而诱发或加重部分患者症状，延误病情。为此，本研究纳入了81例患者，观察其睡眠结构，为临床提供理论支持及数据支撑，促进睡眠医学发展，科学指导用药，降低患者负担。

研究发现，伴有PLMS的患者睡眠效率降低、清醒次数增多、睡眠结构失调，PLMS与周期性肢体运动觉醒指数有较强的相关性（rs=0.828）。BENBIR等[4]调查评估了年龄为50～80岁缺血性脑卒中患者，发现54.3%的患者在睡眠中会出现周期性的腿部运动，平均PLMI较高。证实脑破坏性损伤会导致运动通路受损，造成大脑皮质下去抑制，引起A11多巴胺能在脑干脊髓通路中功能减退，促进PLMS进展[9]。这些通路还支配节前交感神经元，其功能减退可导致交感神经兴奋，造成心脏病和脑卒中发生风险增加[10]。在最新的一项前瞻性研究中，通过分析PLMS与脑小血管病变的影像学关系，发现PLMS升高与脑小血管疾病相关[11]。再次证实，对于脑卒中患者，脑的器质性病变会加重PLMS发展，是心脑血管疾病一项重要的危险因素。

关于PLMS患者脑神经功能方面，KIM等[12]通过分析脑电图源定位的增量波段，根据delta带的脑电图地形数据进行分析，发现在PLMS发作之前，个体大脑中央周围区域首先发生变化，然后是额叶和顶叶区域。一项采用正电子发射断层扫描技术的研究表明，PLMS发生之前，个体双侧大脑中央周围和右后扣带回区域与运动相关运动想象激活相对应[13]。越来越多神经影像学和神经解剖学研究证据支持，PLMS的启动与中央周围、前额叶背外侧和扣带回区域脑电活动有关，其中，前额叶背外侧皮质负责运动控制，后扣带皮质作为中心节点，在与额顶控制网络相关的执行运动控制中发挥作用[14-15]。监测睡眠时，笔者也观察到在发生PLMS前，个体的脑电图会显示相应的波幅变化，支持PLMS与皮质额叶、扣带回的相关性。

在睡眠结构方面，普遍认为PLMS是一种唤醒反应，是造成睡眠碎片化的原因[16-17]。然而，PLMS睡眠结构紊乱的影响程度是有争议的[18]。PLMS大致可分为两类，一类仅为PSG观察的结果，与觉醒无关，无实际意义；一类与觉醒相关[19]。其中，伴有脑电图唤醒的PLMS已被证明与交感神经介导的脉搏率和血压增加有关，影响缺血性脑卒中患者的预后[4，10，20]。总结本研究结果，可以看出PLMS与PLMS引起的觉醒存在较强的相关，与整体的觉醒呈弱相关；表明伴PLMS的脑卒中患者虽有引起觉醒的肢体运动，又有无临床意义的肢体运动。本研究虽未统计预后相关的临床资料，但在PSG结果报告中可以看出，试验组较对照组患者睡眠结构更加紊乱，与黄隽英等[21]研究结果一致。因此，本研究认为伴有觉醒的肢体运动会导致脑卒中患者睡眠结构紊乱程度加重，是脑卒中患者预后不良的标志。

然而，PLMS的发生原因是复杂的。一项药理学研究表明，普拉克索可明显减少PLMS而不影响觉醒频率，而氯硝西泮可减少睡眠觉醒但对PLMS无影响[22]。这一证据表明选择性药理学方法可以将PLMS与唤醒事件分离。越来越多的研究指出PLMS与觉醒可能没有直接因果关系，二者之间不是简单的相互关系，可能受到更复杂的调节机制，包括可能存在的其他睡眠阶段事件，是各种影响因素的综合表现[23-24]。分析本试验结果，发现患者睡眠结构紊乱可能是由阻塞性睡眠呼吸暂停、伴有觉醒的肢体运动、脑卒中及潜在的危险因素等综合原因引起的，而通过PLMI显现。有研究显示，PLMI≥15次/h是脑卒中复发的强预测因子，可使脑卒中患者BMI和NIHSS评分增加[4，25]。清醒次数增多，睡眠效率降低，二者叠加，则进一步加重患者的临床症状。

本研究中PSG结果显示，试验组患者较对照组患者N1、N2期睡眠占总睡眠时间比例增多，N3期睡眠占总睡眠时间比例减少。排除肢体运动引起的睡眠障碍，可能是脑卒中后患者脑血流减少和重新分布、中枢神经递质失调和细胞因子失衡、神经功能缺损等因素引起的睡眠结构紊乱[26-27]。同时，本研究还发现PLMS与清醒期PLMI和周期性肢体运动觉醒指数存在相关性，不排除病理性改变引起相应的肢体运动，但由于清醒时肢体运动受各种因素影响，未降低日常生活能力，因而受到临床的忽视，临床资料较少，要进一步完善相关临床资料的收集。需指出的是，本研究由于资料为刻板的监测数据，不能动态观察PLMS与清醒之间因果关系。同时，参与本研究的患者仅来自一个睡眠障碍中心，这可能导致潜在的样本偏倚和抽样偏差。在今后的研究中需要更大规模、多中心的研究来探讨PLMS对脑卒中患者的影响，为更好地识别、干预和治疗PLMS提供新的理论支持。

综上所述，PLMS的发病机制尚未明确，PLMS与各种条件的关联很难用单一的机制解释。但对于脑卒中患者来说，伴有PLMS会增加脑卒中患者睡眠结构紊乱，增加脑卒中复发风险，是脑卒中预后不良的标志。因此，在治疗原发病的同时，应结合患者睡眠监测报告，分析睡眠障碍的类型，观察PLMI及是否伴有觉醒的肢体运动，结合患者的临床需求选择合适的药物，并随访服药后是否出现其他不良反应等，改善睡眠状况的同时，降低脑卒中复发及加重的因素，从而提高生活质量。

作者贡献：胡娅娅负责研究方案的构思与设计，数据收集、整理、统计，结果分析与解释，论文撰写等工作；朱宁负责睡眠报告的解读、论文修订工作，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责并进行监督管理；薛孟周对研究的实施与可行性进行分析，并对论文进行审校。

本文无利益冲突。