2022版《全球哮喘管理和预防策略》更新解读

常春，孙永昌

哮喘是影响所有年龄段人群健康的全球问题，1993年美国心肺血液研究所联合世界卫生组织（WHO）建立“全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）”专家组，目的是提高人们对哮喘的认识，并将科学证据转化为改善全世界哮喘的方法。1995年，为了提高人们对哮喘的认识并为卫生保健专业人员提供更多管理和控制哮喘的有效方法，GINA出版了《全球哮喘管理和预防策略》（GINA报告）。自2002年以来GINA每年进行更新，并在2006年、2014年和2019年进行了重要修订。2022版《全球哮喘管理和预防策略》（以下简称GINA 2022）根据GINA协会的一个国际专家小组对近期科学文献的回顾，纳入了有关哮喘的新科学证据，并于2022年世界防治哮喘日（5月3日）发布，其更新的重点在于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行期间哮喘的管理、诊断流程、管理路径及重症哮喘决策树等[1]。我国哮喘患病率呈逐年增长的趋势，最新流行病学调查结果显示，≥20岁成年人哮喘患病率为4.2%，人数为4 570万[2]。目前我国哮喘总体控制水平尚不理想，根据GINA定义的哮喘控制水平分级，我国城区哮喘总体控制率为28.5%[3]。哮喘的规范化诊断和治疗，特别是实施有效的管理，对于提高哮喘的控制水平，改善患者生活质量具有重要作用。GINA 2022在哮喘诊断、治疗、管理所做的更新，对我国哮喘临床实践有重要的参考意义。

1 更新要点

1.1 对哮喘的诊断流程进行了修订 哮喘的诊断是基于哮喘的症状和可变气流受限的客观依据。但对于初诊哮喘和已接受哮喘控制治疗的患者，是否应采取同样的诊断步骤，既往国内外指南均无清晰阐释。GINA 2022提出，诊断时需采取何种检查方法取决于患者是否已经接受控制治疗，并说明了检查时的注意事项，见图1。对于未接受控制治疗的患者，应在首次出现哮喘症状时记录有助于哮喘诊断的证据，由于哮喘的症状可以自行缓解或经治疗后缓解，故患者一旦开始接受控制治疗就很难确诊为哮喘；对于已经接受控制治疗的患者，由于许多在初级保健中被诊断为哮喘的患者（25%～35%）不能被确认患有哮喘，如果患者的哮喘诊断依据没有历史记录，应通过客观试验确诊[4-8]，见表1。如何减少控制治疗以帮助证实哮喘的诊断流程见表2。

图1 哮喘诊断流程Figure 1 Diagnostic flowchart for clinical practice

表1 已经接受控制治疗的患者明确哮喘诊断的步骤Table 1 Steps for confirming the diagnosis of asthma in a patient already taking controller treatment

表2 如何减少控制治疗以帮助证实哮喘诊断Table 2 How to step down controller treatment to help confirm the diagnosis of asthma

1.2 对低中收入国家哮喘的诊断和治疗方案提供了建议 哮喘患病率和病死率的负担大多发生在低收入和中等收入国家（LMICs），而其中大部分负担是可以避免的。GINA 2022提供了关于资源匮乏地区哮喘诊断和管理的详细指导，其中，鉴别诊断通常需要包括地方性呼吸道疾病和感染、结核病和人类免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病（AIDS）。GINA 2022承认难以获得肺功能检测结果是LMICs哮喘诊断的一个障碍，但GINA 2022仍不建议仅根据临床症状进行诊断。当无法进行肺功能测定时，可以通过呼气流量峰值（PEF）来确认可变呼气气流受限。WHO基本非传染性疾病（PEN）干预措施包将PEF检测列为管理慢性呼吸系统疾病的一项基本工具，且WHOPEN建议与慢性阻塞性肺疾病（COPD）和其他诊断相比，吸入2喷沙丁胺醇15 min后PEF改善≥20%可增加哮喘诊断的可能性。GINA 2022还建议，进行4周的抗炎试验性治疗且必要时进行1周的口服糖皮质激素（OCS）治疗后，若症状和PEF得到改善有助于在开始长期控制治疗之前确诊哮喘（或提示其他诊断）。

1.3 按需吸入型糖皮质激素（ICS）-福莫特罗的使用频率在哮喘控制评估中的作用 作为优先推荐的缓解药物，按需ICS-福莫特罗的使用频率是否应纳入哮喘控制状况的评估中一直有争议。在评估症状控制状况时，不将每周按需ICS-福莫特罗的使用次数（＞2次或≤2次）作为评估指标之一，此次GINA 2022更新提出了更多理由：关于之前将短效β-受体激动剂（SABA）的使用频率（＜2 d/周或≥2 d/周）纳入症状控制的综合评估，是基于如果1周有＞2 d使用SABA，则患者需要开始控制性治疗或增加ICS剂量；且1年内更高的SABA使用次数与更高的严重发作风险相关[5-6]，短时间内按需SABA的使用增加与随后数天或数周严重发作的风险增高相关[7]。然而，如果患者将ICS-福莫特罗作为缓解剂，每周使用超过2 d已经提供了额外的控制治疗，因此可能不需要进一步增加ICS剂量；且与使用SABA作为缓解剂或单独使用SABA相比，按需ICS-福莫特罗的使用增加与患者在随后数天或数周内严重恶化风险显著降低相关[8-9]。因此ICS-福莫特罗作为缓解剂，其使用频率（≤2次/周或＞2次/周）不包括在症状控制的综合评估中。然而在治疗决策中仍应考虑按需使用ICS-福莫特罗的平均频率。这一问题将在获得进一步研究证据后再次审议。

1.4 关于疾病严重度和“轻度哮喘”的意见 目前对哮喘严重程度的定义是基于“难以治疗”的概念。重度哮喘的定义已被广泛接受，且适用于临床实践。然而，“轻度哮喘”定义的实用性和相关性却不太清楚。患者和临床医生通常认为“轻度哮喘”意味着低风险，不需要进行控制治疗，但高达30%的哮喘死亡病例出现在症状发作不频繁的人群中[10-11]。就哮喘严重程度的定义，尤其是“轻度哮喘”的定义和使用，GINA 2022建议展开讨论，以就未来是否使用、如何定义“轻度哮喘”达成一致。同时，GINA 2022建议在临床实践中，一般应尽可能避免使用“轻度哮喘”一词；如果使用，应提醒严重发作的风险以及使用含ICS治疗方案的必要性。

1.5 哮喘的治疗 在哮喘的维持治疗中，一些问题尚存争议，如长效抗胆碱药物（LAMA）的使用、哮喘的第5级治疗是否增加一些新的生物靶向治疗药物等。GINA 2022就上述问题进行了推荐并提供了证据，见图2。

图2 成年人和青少年哮喘患者的个性化管理Figure 2 Personalized management for adults and adolescents to control symptoms and minimize future risk

具体到成年人和青少年哮喘的治疗，指南强调治疗过程中按需使用ICS-福莫特罗作为缓解剂是考虑到与SABA作为缓解剂相比，其具有更低的急性发作风险及相似的症状控制效果。对于步骤1～2按需低剂量使用ICS-福莫特罗，指南也增加了其他证据，包括系统评价显示与每日ICS联合按需SABA相比，按需使用ICS-福莫特罗显著减少了急诊就诊或住院风险[12-13]。指南中将抗胸腺基质淋巴细胞生成素（anti-TSLP）作为重度哮喘的新的生物疗法纳入步骤5[14]，并在重症哮喘指南中详细介绍。

1.6 成年人和青少年难治性和重度哮喘的决策树

GINA 2022更新了报告中的决策树，包括将anti-TSLP作为该年龄段的一种新的生物疗法；对于反复试验证实没有2型炎性反应证据的哮喘患者新增了一些治疗选择。

（1）血嗜酸粒细胞增高可能有多种原因，GINA 2022明确指出，对于血嗜酸粒细胞≥300/μl的难治性哮喘患者，考虑生物治疗之前应评估有无非哮喘原因包括类圆线虫感染（类圆线虫感染通常是无症状的）。对于嗜酸粒细胞增多症患者（即血嗜酸粒细胞≥1 500/μl），应考虑嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）等原因，且抗白介素4受体（anti-IL-4R）应避免使用，因为此类患者未纳入Ⅲ期研究。

（2）TSLP是一种关键的上皮细胞因子，位于多个炎症级联的上游。GINA 2022决策树中提到TSLP对于年龄≥12岁的重症哮喘患者是一种附加的生物疗法，对于高血嗜酸粒细胞或高呼出气一氧化氮（FeNO）患者，其在减少急性加重风险方面有最大收益。另外，一项anti-TSLP研究已经考虑将其应用于反复试验证实没有2型炎性反应证据的、年龄≥12岁的哮喘患者作为附加疗法，但尚无充分证据表明可用于OCS维持治疗患者。

（3）成年人和青少年附加anti-IL-4R。一项anti-IL-4R的研究已经考虑将其应用于年龄≥12岁、反复试验证实没有2型炎性反应证据且需要OCS维持治疗的患者作为附加疗法。

（4）妊娠期附加anti-IgE，关于妊娠期重症哮喘治疗的证据非常稀少，且妊娠期使用生物疗法的风险需要与哮喘未控制对母婴的风险相权衡；一项注册研究发现，妊娠期使用奥马珠单抗（omalizumab）不会增加先天畸形的风险。

（5）指南中增加了嗜酸粒细胞增多、2型哮喘患者附加应用anti-IgE、anti-IL-5/5R、anti-IL-4R的系统性回顾和荟萃分析结果。

（6）指南还明确指出维持性OCS作为最后的治疗手段，因为其具有严重长期不良反应的风险，故维持性OCS仅在其他治疗均无效且无替代方案时，用作各个年龄组的最后治疗方案。

1.7 哮喘-慢性阻塞性肺疾病（ACO）

1.7.1 ACO的定义 ACO和哮喘+COPD是用来统称同时具有哮喘和COPD临床特征的持续性气流受限的患者。这不是对单一疾病的定义，而是用于描述一些发病机制各异的临床表型。据报道，有15%～32%的患者被医生诊断为ACO[15-17]。与单独患有哮喘或COPD的患者相比，ACO患者症状负担更严重[18]，急性加重更频繁[18-20]，生活质量更差[18-19]，肺功能下降更快[18]，死亡率更高[15，20]，消耗的医疗资源更多[19，21]。

1.7.2 ACO的诊断 （1）病史与临床评估，区分哮喘和COPD有时很困难，一方面是有长期哮喘史的成年人中，可能发现持续气流受限[20，22-25]，特别是当他们是吸烟者或有其他COPD危险因素时[26-29]；另一方面是当使用快速支气管扩张剂时，COPD患者可能会出现可逆的气流受限。区分哮喘和COPD的最有帮助的临床特征及相应的推荐治疗见表3。（2）肺功能检查，肺功能检查可以证实存在持续气流受限或可变气流受限，ACO的肺功能特点参见表4。

表3 哮喘和/或COPD患者的初始治疗Table 3 Approach to initial treatment in patients with asthma and/or COPD

表4 哮喘与COPD的肺功能检查Table 4 Spirometric measures in asthma and COPD

1.7.3 ACO的治疗 （1）初始治疗（表3），ACO应按哮喘治疗，ICS是治疗的关键。ICS在预防哮喘症状无法控制的患者发病甚至死亡方面发挥着关键作用；对这些患者来说，即使看似“轻微”的症状也可能有危及生命的急性发作风险[30]。ACO患者初始应使用低或中剂量的ICS，具体取决于症状水平和不良反应（包括肺炎）的风险。同时患者通常还需要附加长效β-受体激动剂（LABA）和/或LAMA治疗，以保证得到症状控制。但具有任何哮喘特征的患者不应单独使用LABA和/或LAMA治疗，而不使用ICS；一项研究发现，ICS-LABA联合治疗比单独使用LABA治疗的住院和死亡风险更低[31]。（2）转诊检查，有以下情况建议转诊以进一步诊断评估：①接受治疗后症状持续和/或恶化的患者；②诊断不确定，特别是需要进一步鉴别诊断，如支气管扩张、结核后瘢痕、细支气管炎、肺纤维化、肺动脉高压、心血管疾病和其他引发呼吸系统症状的疾病；③疑似哮喘或COPD但症状不典型或合并有其他症状体征（如咯血、明显消瘦、盗汗、发热、支气管扩张症状或其他结构性肺部疾病）应尽早转诊，而无需等待哮喘或COPD的治疗试验；④怀疑有慢性气道疾病，但ACO特征很少时；⑤患者的合并症可能影响呼吸道疾病评估和管理时；⑥根据GINA和慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD），哮喘、COPD或ACO治疗管理期间出现问题也应转诊。

1.8 一些其他的更新要点 （1）使用电子烟会增加呼吸系统症状和哮喘急性加重的风险；（2）空气过滤器可以减少细颗粒物的暴露，但对于哮喘的转归并无一致的结果；（3）更新了空气污染与哮喘紧急医疗保健资源利用的相关性证据；（4）电子吸入器检测可以识别难治性哮喘患者的依从性；（5）在使用了含有中-高剂量ICS的治疗方案而哮喘症状仍未得到控制的患者，血嗜酸粒细胞水平高和FeNO水平高与哮喘急性加重的高风险相关；（6）对于因哮喘急性发作住院的患者，应继续或给予含有ICS的治疗方案。

2 COVID-19流行期间哮喘的管理

关于COVID-19流行期间哮喘的管理，GINA 2022就一些重点问题进行了阐述，如哮喘是否增加了COVID-19的感染和死亡风险，哮喘患者是否可以接种COVID-19疫苗等。

2.1 COVID-19流行期间哮喘的管理问题 GINA 2022指出，哮喘患者似乎并未出现感染COVID-19的风险增加，系统分析也未显示控制良好的轻至中度哮喘患者罹患严重COVID-19的风险增加；迄今为止的研究表明，哮喘控制良好的患者不会出现与COVID-19相关的死亡风险增加，死亡率似乎比没有哮喘的人更低。然而需要注意的是，因哮喘需要OCS治疗的患者以及住院治疗的重度哮喘患者，COVID-19导致的死亡风险增加[32]；这表明继续良好的哮喘管理是至关重要的，应积极采取措施维持良好的症状控制，降低哮喘急性加重的风险并将OCS的需求最小化。

2.2 哮喘管理过程中要考虑到疫情防控的要求 肺功能测定有传播感染的风险，因此要避免对确诊/疑似COVID-19患者进行肺功能测定。在医疗机构，如果需要测量肺功能或PEF，请遵循当地的COVID-19检测建议和感染控制程序[33]。如果由于当地疫情防控的限制而无法进行肺功能测定，而又需要有关肺功能的信息时，可考虑要求患者在家检测肺功能。一些治疗措施如氧疗、诱导痰、手动通气、无创通气和插管会导致气溶胶的产生，故应按照疫情防控要求，遵循当地有关卫生策略和个人防护装备使用的健康建议。

2.3 哮喘患者接种COVID-19疫苗的建议 目前许多类型的COVID-19疫苗已经在哮喘患者身上进行了试验且在全世界广泛使用。一般来说，对疫苗的过敏反应是很罕见的；如果患者对COVID-19疫苗成分（如Pfizer/BioNTech或Moderna的聚乙二醇，或AstraZeneca或J&J/Janssen的聚山梨酯80）有严重过敏反应史，应接种其他的COVID-19疫苗。但如果患者只对食物、昆虫毒液或其他药物过敏，则可以安全接种COVID-19疫苗。经过权衡获益和风险后，GINA建议哮喘患者应及时接种COVID-19疫苗，如有可能还应接种加强剂。接种时，通常的疫苗预防措施也适用于哮喘患者，例如：询问患者是否对疫苗的任何成分有过敏史，如果患者有发热或其他感染，待到康复后再接种疫苗。对进行生物治疗的患者，第一剂生物治疗和COVID-19疫苗不应在同一天注射，以便更容易识别两者的不良反应。GINA还提醒，哮喘患者应每年接种流感疫苗，且流感疫苗和COVID-19疫苗可以在同一天接种。另外，即使接种了疫苗也应在公共场所佩戴口罩。

3 对国内哮喘管理的借鉴意义

GINA 2022对哮喘诊断、管理中的一些既往有疑义的临床问题进行了较为清晰的阐释，对我国哮喘的诊断、管理有重要的参考意义。

3.1 哮喘诊断的问题：应强调肺功能的重要性 指南中提到在过去5年中被诊断为哮喘的成年人中，三分之一的人经过12个月的反复测试和停止控制治疗后不能被确认患有哮喘，因此准确的哮喘诊断至关重要。对我国哮喘诊断而言，需注意以下几点。

（1） 可变气流受限的客观依据是诊断哮喘的必要条件。哮喘诊断基于特征性症状和可变性呼气气流受限的证据。然而，在我国肺功能的可获得性仍然有限，或未得到充分利用，临床医生常更多地依赖临床表现。因此，应在各级医疗机构强调哮喘的诊断应基于症状体征及可变气流受限的客观依据。

（2） 应在患者首次出现哮喘症状时记录支持哮喘诊断的证据，因为哮喘的特征性表现可自行改善或经治疗后改善。在治疗开始前应记录可变性气流受限的证据，因为经ICS治疗后随着肺功能的改善，气流受限的可逆性通常降低，如果患者在前几小时内使用了β-受体激动剂，支气管扩张剂的反应性可能无法检测到；另外在一些患者中，随着时间的推移，气流受限可能会变得持续或不可逆。因此出现初次症状时，应根据其临床紧迫性决定是否进行进一步检查，如需要检查应记录其肺功能数据或可变性气流受限数据。对于已接受治疗而无哮喘相关数据记录的患者，应根据其控制情况完善相关检查。

3.2 哮喘控制评估方面，谨慎使用“轻度哮喘”关于“轻度哮喘”，无论如何定义，患者和临床医生均将其解释为患者处于低风险，不需要控制治疗；然而，高达30%的哮喘恶化和死亡发生于症状不频繁的患者（如只进行剧烈运动才出现症状者）。我国2015年进行的呼吸系统疾病专项计划，对GINA定义为“轻度哮喘”患者的情况进行了调查评估。229例符合“轻度哮喘”标准的患者中只有14.2%达到了GINA定义的良好控制标准；26.5%的患者在过去4周内每天使用按需急救药物；17.8%的患者在过去12个月内出现≥1次急性加重，总体工作效率受损率为27.2%[34]。因此，在临床实践中应避免使用“轻度哮喘”一词，如果需要使用，注意症状不常发作或轻度哮喘症状的患者仍可能出现严重或致命的发作，且这种风险可通过使用低剂量ICS或按需使用低剂量ICS-福莫特罗将其减少1/2甚至2/3。

3.3 关于哮喘的治疗、管理 （1）应注意治疗要个体化，治疗决定应该考虑到患者的特征或表型，这些特征或表型可能预测他们与其他哮喘患者的治疗反应的差异。另外，患者对治疗效果的预期、心理负担、一些实际问题（吸入器技术、依从性、使用药物的能力、患者的成本等）亦应考虑[35]。

（2）在SABA使用方面，我国哮喘患者使用SABA的比例仍然较高，2015年10月至2016年5月进行的我国中心城市支气管哮喘患者急性发作征兆及其自我管理水平的调查显示，哮喘症状加重或妨碍患者日常生活时，45.8%的患者选择ICS联合LABA，23.9%的患者选择SABA[36]。为了安全起见，GINA提出不应单独使用SABA治疗成年人和青少年哮喘。应强调按需低剂量使用ICS-福莫特罗作为缓解剂是大多数人的首选治疗。

总之，GINA 2022在一些临床关注的重要问题上进行了更清晰的阐述，如强调诊断时需采取何种检查方法取决于患者是否已经接受控制治疗，对LMICs哮喘的诊断和治疗方案提供了建议，在哮喘第5级治疗中增加了新的生物靶向药物，建议哮喘患者应及时接种COVID-19疫苗等。上述推荐对我国哮喘的管理实践有重要的参考意义。

作者贡献：常春负责论文撰写；孙永昌负责论文的初始设计指导，对论文整体负责。

本文无利益冲突。