肝动脉灌注化疗联合PD-1抗体及仑伐替尼治疗晚期肝癌合并门静脉癌栓的临床研究

贾 浪，李有赞，朱世凯，陈 凯，赵 冀，唐几超，杨洪吉,，邓绍平,

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植中心，四川 成都 610072；3.成都市第三人民医院肝胆外科，四川 成都 610043)

原发性肝癌是世界上第四大常见的恶性肿瘤[1]，恶性程度高，治疗预后差，5年生存率约为12%[2]，每年因肝癌死亡人数可高达约39000例[3]，是恶性肿瘤相关死亡的第二大原因，其中肝细胞肝癌(HCC)是最常见类型[4]。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期定义以及诊疗方式，建议首选肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗中晚期肝癌。但是，有研究表明使用TACE治疗肝癌后，肿瘤复发率高，使得TACE的治疗效果有限[5]。直到索拉非尼通过两项临床试验后并且被用于晚期肝癌的治疗，开启了肝癌分子靶向治疗的时代[6，7]。随后，仑伐替尼也通过临床试验证实了其疗效非劣于索拉非尼，成为了治疗晚期肝癌的新一线靶向治疗药物[8]。近年来，随着肿瘤免疫治疗的崛起，PD-1/PD-L1抗体如武利尤单抗(nivolumab)及帕博利珠单抗(pbrolizumab)等也陆续获批成为治疗晚期肝癌的二线治疗药物，并且在联合分子靶向治疗中表现出了独特的优势[9，10]。然而晚期肝癌常合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)，导致患者预后差，通常被认为是影响肝癌患者长期生存预后的独立因素，并且在现有的临床试验设计中，大多数研究均倾向于排除合并PVTT的肝癌患者[11]。因此，本研究共纳入了50例晚期肝癌合并PVTT的患者，采用1∶1随机分组，入组患者均予以PD-1抗体联合仑伐替尼治疗，试验组在此基础上再联合肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)，探索HAIC联合PD-1抗体及仑伐替尼方案是否适合应用于晚期肝癌合并PVTT患者的治疗，为晚期肝癌合并PVTT的临床治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年8月至2022年3月在四川省人民医院诊断为原发性肝癌合并PVTT的患者50例，纳入标准：①年龄≥18周岁；② 临床影像学检查或病理学诊断为原发性肝癌且合并PVTT；③至少有一个符合RECIST标准的可测量病灶；④体力状况(ECOG) 评分0～2分；⑤肝功能Child-pugh分级A/B级；⑥白细胞计数≥4.0×109/L，且无肾、心、脑等重要脏器功能不全疾病；⑦此前未接受放化疗及其它抗肿瘤药物治疗。排除标准：①合并心、肾等重要器官器质性病变或伴随其他恶性肿瘤的患者；②肝功能失代偿(肝功能Child-pugh C级)；③临床资料缺失不全的患者；④用药依从性差的患者、妊娠或哺乳期妇女；⑤ 有实体器官移植或骨髓抑制史或存在自身免疫系统疾病的患者。入组患者均知情同意，且符合赫尔辛基宣言的伦理精神，获得医院伦理委员会批准。根据治疗方法不同，采用1∶1随机分组，每组各25例，两组一般资料比较见表1。

1.2 方法对照组的患者给予仑伐替尼(Len-vatinib，卫材药业有限公司，国药准字：H20180052)，

口服(<60 kg：8 mg/d；≥60 kg：12 mg/d)，每个周期的第1天静脉滴注PD-1抗体：替雷利珠(Tislelizumab，百济神州上海医药有限公司，国药准字：S20190045)或信迪利单抗(Sintlimab，信达生物有限公司，国药准字：S20180016)200 mg进行免疫治疗，21天/周期，4～6疗程。试验组在对照组基础上增加HAIC治疗，按照FOLFOX化疗方案序贯化疗药物，化疗过程辅以水化、止吐、止痛、保肝、护胃等治疗，21天/周期，4～6疗程。观察两组治疗过程的不良反应，6～8周复查评估一次。

1.3 评价标准临床疗效：使用mRECIST 1.1标准[12]对肿瘤靶病灶进行疗效评价，评估近期临床疗效：肿瘤客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)；远期肿瘤疗效：中位无疾病进展期(mPFS)、中位总生存期(mOS)。采用CTCAE 5.0[13]评价不良反应分级(1～5级)，反映药物的安全性。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0统计软件包对数据进行分析。分类变量用例数与百分比进行描述，比较采用Pearson Chi-square检验或Fisher’s exact检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差描述，非正态分布数据以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用独立t检验或秩和检验。使用KM生存分析比较不同治疗方案患者的PFS、OS，并使用Cox回归进行潜在变量单因素和多因素联合分析，评估影响患者无病生存情况和总生存情况的风险指标。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效比较两组ORR比较差异无统计学意义(P=0.123)，试验组DCR 优于对照组，死亡人数(包括肿瘤进展等因素)低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组患者ORR、DCR等指标比较 [n(%)]

2.2 两组远期临床疗效比较入组患者中位随访时间为7.4个月(1.2～19.6个月)，对两组进行Kaplan-Meier分析及log-ank检验，结果显示试验组mPFS及mOS较对照组均明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者PFS、OS比较(月)

2.3 影响患者OS的单因素及多因素分析Cox回归分析单因素分析显示治疗方式的选择与患者的OS显著相关(P=0.021)。多因素Cox回归分析结果表明患者的ECOG PS评分、AFP范围及治疗方案的选择均为影响患者OS的独立预后因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响患者OS的单因素和多因素Cox回归分析

2.4 两组不良反应发生情况试验组25例患者发生不良反应16 例(64.0%)，主要为食欲减退15例(60.0%)、疲乏12例(48.0%)、呕吐12例(48.0%)、高血压11例(44.4%)、腹痛9例(36.0%)、骨髓抑制6例(24.0%)、转氨酶升高6例(24.0%)。3级及以上不良反应8例(32.0%)，主要为食欲减退5例、呕吐2例、高血压1例，治疗过程中，无患者出现导管留置相关并发症。对照组发生不良反应13例(52.0%)，主要为高血压11例(44.4%)、甲状腺功能减退7例(28.0%)、食欲减退5例(20.0%)、疲乏5例(12.0%)、转氨酶升高2例(8.0%)。3级及以上不良反应4例(16.0%)，主要为高血压2例、转氨酶升高1例。两组不良反应比较，差异无统计学意义(χ2=1.821，P>0.05)。所有患者均未出现5级药物不良反应，均未进行药物减量。所有不良反应予以对症处理后缓解。

3 讨论

PVTT是原发性肝癌具有治疗挑战性的合并症，与其他肝癌患者相比，具有极差的预后以及更短的生存时间，被多个中心和协会认定是肝切除或经动脉化疗栓塞(TACE)治疗的禁忌证[14]。近年来，针对肝癌的综合治疗得到了快速发展，尤其是在药物治疗方面。无论是以索拉非尼、仑伐替尼为代表的分子靶向药物，还是以帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗为代表的PD-1抗体免疫治疗，都为合并PVTT的肝癌患者带来了更多的治疗机会以及治疗选择。

近年来，有报道称仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗可以增加T细胞数量，通过减少TAMs来调节肿瘤微环境中的肿瘤免疫[15]。另外，有研究发现靶向药物与PD-1抗体联合使用时，可以促进PD-1/PD-L1抗体的功效[16]。由此，肝癌的研究热点慢慢由靶向或免疫单药转向联合治疗上来。随后，Keynote-524研究表明帕博丽珠单抗联合仑伐替尼可使不可切除晚期肝细胞癌患者获得良好的预后[17]。另外，在日本的肝癌治疗指南中指出HAIC可以用于治疗合并PVTT的肝癌，并被推荐为无肝外转移肝癌患者的重要治疗方法之一[18]。近年来，以奥沙利铂为基础的序贯疗法(FOLFOX方案)，在HAIC治疗肝癌中不断得到优化，并取得可观的治疗效果[19]。

本研究中，纳入患者均为晚期肝癌合并PVTT，肿瘤分期晚、负荷重，绝大多数患者均伴有慢性乙型肝炎以及肝硬化，若仅采用常规治疗，总体治疗效果不佳。本研究结果显示试验组较对照组不仅获得更好的肿瘤治疗反应，以及更好的ORR以及DCR，在长期生存预后方面也有着明显的优势，治疗过程中出现的不良反应均可控，治疗安全性良好。国内也有研究表明，HAIC联合免疫及靶向治疗与单用仑伐替尼相比，可显著改善晚期肝癌患者的无进展生存期和总生存期[20]。因此，对于晚期合并PVTT的肝癌患者，在局部大剂量化疗药物治疗后，联合PD-1抗体以及仑伐替尼治疗，是可以使患者获益的。其基础原理如下：①FOLFOX序贯疗法具备了强大的的细胞毒活性，全身不良反应较低，无论是化疗药物的组合，还是给药途径的选择，都有着独特的优势[21]；②经局部高浓度化疗后，肝脏内部肿瘤微环境会发生改变，促使新抗原释放，使得肿瘤微环境由免疫抑制性转变为免疫支持性，有利于免疫治疗发挥其治疗效应[22]；③局部化疗可以诱导癌细胞的免疫原性死亡，减少微环境中的“非靶点”免疫抑制，从而提高肿瘤的抗原性，促进免疫治疗发挥效应[23]；④HAIC是针对全肝的化疗，这种化疗方式对肝内微小子灶、隐匿病灶等也有较好的治疗效果[24]。

综上，HAIC联合PD-1抗体及仑伐替尼方案相比PD-1抗体联合仑伐替尼方案在治疗合并PVTT的晚期肝癌效果更佳，可以获得更好的肿瘤反应率，更有优势的PFS和OS，并且治疗过程中出现的副作用是可控、安全的。