外周血肿瘤标志物对周围型肺癌切除术后复发转移的预测价值

周 宇，王志宏，段东奎

(河南省南阳市中心医院，河南 南阳 473000)

肺癌是造成人类死亡重要原因，并且不同临床病理类型肺癌特征、病情发展进程各不相同[1]。周围型肺癌作为肺部常见病变，由于发病初期症状无明显特异性，当出现胸痛、吞咽困难就诊时已是临床晚期，此时手术或放化疗治疗手段效果不佳[2，3]。因此，寻找早期可有效诊断周围型肺癌的指标，对延长患者生命以及提高患者治疗后生活质量有意义。细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1)与恶性肿瘤细胞生长、分化有关，且影响肿瘤恶性发展进程[4，5]。有研究发现[6]，CYFRA21-1在肺癌患者中异常表达，可用于评估患者预后。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)被认为与多种病理过程有关[7]。有报道显示[8]，MMP-9在肺癌患者血清中高度表达，其异常表达可用于诊断肺癌。组织金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)可参与实体瘤的转移过程，是肺癌诊断的重要指标。研究显示[9]，TIMP-1水平在肿瘤患者中表达异常，与肿瘤临床分期、分化以及淋巴转移等有关。本研究分析外周血CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平在周围型肺癌切除术后患者中表达，并探讨这些指标对患者术后复发转移的预测价值，为临床改善患者预后提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年2月至2021年2月在我院行手术切除且术后1年内复发的周围型肺癌患者77例为复发组，同期我院行手术切除且术后1年内未复发的周围型肺癌患者91例为非复发组。纳入标准：周围型肺癌符合《肺癌临床诊疗指南(2018年版)》中诊断标准[10]；影像学诊断周围型肺癌患者病灶结节直径<2 cm；原发性肺癌；无明显手术禁忌证。排除标准：存在重要脏器功能损伤；继发性肺癌；存在手术禁忌证；存在智力、语言或精神障碍；孕产妇；依从性差。同期健康体检者50例为对照组。复发组男45例，女32例；年龄45～78岁[(62.45±7.66)岁]；鳞癌39例，腺癌38例。非复发组男40例，女51例；年龄45～78岁[(63.17±8.12)岁]；鳞癌51例，腺癌40例。对照组男24例，女26例；年龄44～78岁，年龄(63.42±8.03)岁。三组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。我院医学伦理委员会已经批准本项研究。

1.2 方法采用化学发光法检测血清CYFRA21-1水平；采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-9、TIMP-1水平。通过我院病历系统收集患者相关临床资料，包括吸烟史、TNM分期、性别、年龄、体重指数(BMI)、病理类型、合并疾病、病灶侧别等。

1.3 观察指标比较复发组与非复发组临床资料；比较三组术后血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平；比较不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1表达水平患者术后复发率：以肺癌切除术患者血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平中位值为界限[11]，低于中位值为低表达组，高于中位值为高表达组。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料比较采用单因素方差分析或t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用ROC曲线评估血清TIMP-1、CYFRA21-1、MMP-9水平对术后复发预测价值。术后复发转移的影响因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发组与非复发组临床资料比较复发组吸烟史和III期比例明显多于非复发组(P<0.05)。见表1。

表1 复发组与非复发组临床资料比较

2.2 三组血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比较复发组血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平高于对照组和非复发组(P<0.05)；对照组和非复发组血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比较

2.3 不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平患者术后复发率比较CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1低表达患者复发率均低于高表达患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平患者术后复发率比较 [n(%)]

2.4 肺癌患者术后复发的影响因素分析CYFRA21-1、MMP-9和TIMP-1水平是术后复发危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 肺癌患者术后发生复发转移危险因素分析

2.5 血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平评估肺癌患者复发转移的价值血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1评估肺癌患者复发转移的AUC为0.782、0.806、0.829，联合预测的AUC为0.923。见图1和表5。

表5 血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平评估肺癌患者复发转移预测价值

3 讨论

作为原发性肺部疾病的周围型肺癌具有较高的侵袭性，这也是造成患者预后较差的重要原因。有流行病学调查显示，我国近年来男性肺癌患者死亡率居高于女性肺癌患者[12]。周围型肺癌患者发病因素众多[13]，早期周围型肺癌患者行切除术后两年内约有1/4患者会出现复发转移，因此，研究能够预测肺癌复发转移特性的肿瘤标志物对提高患者预后质量意义重大。

本研究分析发现复发患者血清MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1表达水平均高于对照组和非复发组；而非复发患者血清MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1基本达到与健康人水平无异。同时发现，CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1高表达组复发率均高于低表达组。CYFRA21-1是近些年来在肺癌诊断中应用较少且被受关注的指标，与恶性肿瘤细胞生长、分化密切相关；其水平变化可以在一定程度上反映患者疾病发展及预后[14，15]。据临床研究分析发现，血清CYFRA21-1水平不仅在肺癌患者中异常表达，在膀胱癌、乳腺癌等恶性肿瘤患者中水平表达上调，且影响其水平变化的因素众多[16，17]。刘亚杰等[18]发现，非小细胞肺癌患者血清CYFRA21-1水平变化与肿瘤分期呈正相关。MMP9在多种细胞中表达，参与多种疾病及癌症细胞转移和侵袭。因此，MMP-9被认为是参与肿瘤发生发展的重要基质蛋白酶。基底膜胶原及细胞外基质降解功能受MMP-9和TIMP-1功能调节[19]，导致肿瘤浸润转移能力增强。目前有研究提示[20]，食管癌MMP-9高表达与肿瘤分期、淋巴结转移息息相关。有研究证实[21]，血清TIMP-1水平变化可以评估结直肠癌患者预后。本研究结果提示，血清CYFRA21-1、MMP-9和TIMP-1水平在复发患者中表达升高，其水平变化可能与患者预后有关，但三个指标水平变化机制尚不完全明确，有待临床进一步研究分析。

本研究发现周围型肺癌复发患者吸烟史和III期比例明显多于非复发组。进一步分析发现，周围型肺癌患者血清MMP-9、CYFRA21-1和TIMP-1水平是术后发生复发转移的独立风险指标。预后不良肺腺癌患者与血清CYFRA21-1高表达有关，其水平变化有助于评估患者预后[22]。血清CYFRA21-1水平变化与肺腺癌患者TNM分期、治疗方法具有密切相关性[23]；血清CYFRA21-1表达水平与肺鳞癌TNM分期密切相关[24]，与本文研究部分相似。本研究提示周围型肺癌患者外周血MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1水平变化是术后复发转移的独立风险因素，临床预测价值较高，具有较好的临床应用价值。

综上所述，复发患者血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平明显高于对照组和非复发组。其水平异常变化可用于评估术后复发转移。本研究虽能为临床诊断提供一定科学依据，但仍有诸多不足，后续需要扩大样本量进行深入研究。