醒脑静注射液治疗急性脑卒中伴意识障碍的临床研究

赵婷婷，焦黛妍，吴兆华

急性脑卒中病人的脑干网状结构上行激活系统功能障碍或大脑半球广泛性受损后，易出现意识障碍等症状[1]。急性脑卒中病人发生意识障碍后，常需要行机械通气和吸痰，增加了呼吸道梗阻和呼吸机相关性肺炎等并发症，病人的意识障碍状态进一步加重，严重影响了疾病预后[2]。纳洛酮可兴奋呼吸中枢，改善通气血流比例，保护脑神经细胞，改善心脑血管的缺氧症状[3]。醒脑静注射液具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑之功效，临床上常用于中风昏迷、偏瘫口喎等，发挥改善脑血流和促醒等作用[4]。本研究对急性脑卒中伴意识障碍病人在常规救治的基础上加用醒脑静注射液治疗，观察其对血管内皮细胞功能和意识状态的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2020年12月南通大学附属海安医院急诊科收治的急性脑卒中伴意识障碍病人86例作为研究对象。采用抽签法分为观察组和对照组。观察组45例，男27例，女18例；年龄46～70(63.27±5.39)岁；病程4～18(8.67±3.26)h；缺血性脑卒中34例，出血性脑卒中11例。对照组41例，男25例，女16例；年龄56～70(63.18±5.32)岁；病程4～17(8.58±3.24)h；缺血性脑卒中31例，出血性脑卒中10例。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 具有急性神经功能缺损症状和意识障碍表现，经头颅CT或磁共振成像(MRI)检查证实为脑出血或脑梗死，符合急性脑卒中的诊断标准[2]；格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分6～10分。

1.2.2 纳入标准 年龄<70岁，初次发病；无创呼吸机辅助呼吸；病人家属签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 颅脑外伤，颅内肿瘤；濒死期；气管插管或气管切开，血氧饱和度(SaO2)<80%；既往患精神障碍性疾病，重要脏器功能严重不全者，严重糖尿病，妊娠期妇女；病历资料不全或失访者。

1.3 治疗方法 给予控制血压和颅内压、减轻脑水肿、营养脑神经组织、高压氧、对症和支持治疗；疾病超早期行肢体功能康复训练。对照组采用纳洛酮注射液(康哲制药生产，国药准字：H20033437)治疗，首次剂量为5.0 μg/kg，加入20 mL生理盐水中稀释后缓慢静脉注射；再以每小时2.5 μg/kg的剂量，采用静脉微泵持续泵入，连续使用5～7 d为1个疗程。观察组在对照组的基础上加用醒脑静注射液(山禾药业生产；国药准字：Z32020563)治疗，醒脑静注射液20 mL加入5%葡萄糖溶液或生理盐水250 mL中静脉输注，每日1次。两组治疗时间均为2周。

1.4 观察指标

1.4.1 血管内皮功能指标 分别于治疗前和治疗2周后，采用酶联免疫吸附法测定血清可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平，采用放射免疫法测定内皮素-1(ET-1)水平。

1.4.2 GCS、昏迷恢复量表修订版(CRS-R)和中医证候积分 分别于治疗前和治疗2周后对GCS、CRS-R和中医证候积分等指标进行测评。GCS[5]包括睁眼、运动和语言功能3个维度，总分为3～15分，得分越高表示意识状态越佳。CRS-R量表[6]主要有觉醒水平、视觉、听觉、言语、交流和运动6个小项，共32个维度，总分为0～23分，得分越高表示意识状态越佳。中医证候积分根据中风病的中医证候积分标准，包括意识昏蒙、言语不利、半身不遂、舌苔黄腻、口气污秽、大便秘结和脉弦滑等气滞血瘀型症状，总分0～30分，得分越低表示症状越轻[7]。

1.4.3 安全性指标 监测治疗过程中出现的药物不良反应。

1.5 疗效评定标准 治愈：意识和偏瘫肢体肌力恢复正常，GCS评分提高>6分；显效：意识和偏瘫肢体肌力明显恢复，GCS评分提高4～6分；有效：意识和偏瘫肢体肌力改善，GCS评分提高2～3分；无效：意识、偏瘫肢体肌力和GCS评分无改善甚至加重。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗前，两组血管内皮功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，观察组血清VEGF水平明显高于对照组，sICAM-1和ET-1水平低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血管内皮功能指标比较(±s)

2.2 两组治疗前后GCS评分、CRS-R评分和中医证候积分比较 治疗前，两组GCS评分、CRS-R评分和中医证候积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2周后，观察组GCS和CRS-R评分明显高于对照组(P<0.05)，中医证候积分低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后GCS评分、CRS-R评分和中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.3 两组临床疗效比较(见表3)

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组不良反应发生率比较 两组治疗过程中出现胃肠道不适、肝酶轻度升高和皮疹等轻微的不良反应，未出现药物过敏和肝肾功能损害等严重不良反应。观察组出现不良反应4例(8.89%)，对照组为3例(7.32%)，两组不良反应率比较差异无统计学意义(χ2=0.251，P=0.348)。

3 讨 论

急性脑卒中属于中医学“中风”范畴，病机为因脏腑正气亏虚和感受外来风邪导致气滞血瘀、湿痰生热、上蒙清窍、横窜经隧，可见意识昏蒙、言语不利、半身不遂、舌苔黄腻、口气污秽、大便秘结和脉弦滑等证候，治疗宜活血祛瘀、涤痰活络、通腑醒神[8]。醒脑静注射液中的麝香气味芳香通诸窍，具有开窍辟秽、通络散瘀之功效；郁金具有行气解郁、活血止痛、清心凉血之功效，栀子具有清热泻火、凉血止痛之功效，冰片具有散热去火、助麝香开窍通络之功效[9]。诸药合用，共奏醒脑开窍、活血祛瘀、通经活络、清热解毒之功效。

相关研究表明，动脉内皮细胞因炎症过氧化反应和脂质浸润，内膜粥样斑块形成并逐渐出现钙化、血栓和斑块内出血，明显增加急性脑卒中等心血管事件的风险[10]。脑组织细胞变性坏死释放出大量的趋化因子和细胞因子，激活神经胶质细胞，诱导内皮细胞和白细胞黏附分子的表达，促使氧自由基和趋化因子大量释放，加重脑组织细胞的坏死和凋亡，破坏血脑屏障，导致急性脑卒中意识障碍的发生和加重病情的进展。sICAM-1具有启动效应细胞的免疫反应和调节细胞间免疫黏附的作用，当内皮细胞炎症刺激和白细胞黏附增加时，血清含量明显升高，促进血管内皮细胞损伤的发生和发展，增加斑块的不稳定性和破裂[11]。VEGF能促进血管内皮细胞的增殖和新生血管形成，刺激轴突生长，促进内源性神经再生[12]。ET-1是内皮细胞受损后合成释放的内源性血管收缩调节因子，具有缩血管作用，可诱发心肌和脑细胞能量代谢障碍。

本研究结果显示，观察组治疗2周后VEGF水平高于对照组，sICAM-1和ET-1水平低于对照组(P<0.05)，明显改善了内皮细胞功能。醒脑静注射液可直接通过血脑屏障，干预炎性介质的产生和表达，减少脑脊液中内源性致热源，拮抗并清除氧自由基，保护血管内皮细胞功能[13]。麝香的主要药效成分多肽蛋白类能抑制活性脂质的生成，减弱白细胞黏附、趋化作用，抑制血管内皮细胞的炎症反应；郁金提取物能抑制血管内皮生长因子的表达，减轻氧自由基对血管内膜的损伤；栀子提取物能刺激血管内皮细胞增殖，促进血管内膜修复[14]。易继龙等[15]对蛛网膜下隙出血病人采用醒脑静静脉输注治疗2周后，血清sICAM-1水平明显下降，脑血流动力学和脑功能明显改善。李震等[12]对脑出血病人加用醒脑静注射液治疗2周后，病人血清VEGF水平明显升高，ET-1下降，脑血流明显改善，炎症反应递质明显降低，有效改善了机体的内皮功能，促进了脑血流的恢复。

CRS-R量表可以评估脑干、皮质下和皮质相关分级安排的发射功能和认知功能，是评价脑血管疾病病人意识状态最常见的工具[6]。醒脑静注射液能降低脑血管的通透性，干预p53/p53诱导的自噬调节蛋白(DRAM)等信号通路，增加缺血半暗带区和中心坏死区的血液灌注，减少神经元细胞的坏死和凋亡；升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸和甘氨酸水平，降低兴奋性神经递质天门冬氨酸水平，防止缺血缺氧受损的神经元进一步损害，从而兴奋呼吸中枢，激活机体觉醒系统，发挥促醒作用[16]。本研究中，观察组治疗2周后GCS和CRS-R评分较治疗前明显升高(P<0.05)，中医证候积分较治疗前降低(P<0.05)。高程等[6]对急诊内科的昏迷病人加用醒脑静注射液治疗后，炎症细胞因子水平明显下降，从而减轻病人机体的炎症反应；GCS和CRS-R评分等神经功能指标水平明显提高，进而改善病人意识状态及神经功能。汪顺贵[7]对缺血性脑卒中后癫痫痰火扰神型病人加用醒脑静治疗后，神经功能评分和中医证候积分明显提高，血清炎性因子水平明显降低，促进病人神经功能的恢复，改善病人生活质量。

醒脑静注射液是按照经典古方安宫牛黄丸，经过现代制药科技提炼而成的水溶性静脉注射剂型，吴婉玉等[16]对脑梗死病人在常规西药治疗的基础上加用醒脑静注射液治疗，提示醒脑静注射液可有效改善病人神经功能和日常生活能力，提高治疗效果，在治疗期间未发生严重不良反应。高程等[6]采用醒脑静联合纳洛酮治疗昏迷病人，治疗2周后，不良反应发生率为13.04%，略高于单用纳洛酮的10.87%，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究中，观察组病人出现4例消化道不适、肝酶轻度升高和皮疹等轻微的不良反应，经常规处理后好转，未发生严重的不良反应，亦未影响临床救治进程，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，醒脑静联合纳洛酮注射液能有效改善急性脑卒中伴意识障碍病人的血管内皮功能和意识状态水平，促进疾病康复，且用药安全性较好。