左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年糖尿病肾病疗效观察

张文吉，赵瑛瑛，张宛哲

(郑州大学第二附属医院肾病风湿免疫科，河南 郑州 450014)

目前，糖尿病已成为威胁人类健康的三大慢性疾病之一，随着我国老龄化的加剧，老年人成为糖尿病的高危群体[1]。随着糖尿病病程及病情进展，患者易出现肾功能不全、多发性水肿等严重肾功能损害。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见并发症，会造成全身性的微血管病变，是引起老年糖尿病患者死亡的主要原因之一[2-3]。左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的天然物质，其主要功能是促进脂类代谢，当其缺乏时，可引起脂肪代谢紊乱、骨骼肌及心肌等组织功能障碍[4]。目前，自动腹膜透析是DN主要治疗手段，但长期透析易造成胃肠道反应和体内毒素积聚，从而使患者对富含左卡尼汀(又名左旋肉毒碱)食物吸收障碍；此外，左卡尼汀在透析时易被清除，且肾功能衰竭使内源性左旋肉碱明显减少；因此，长期行自动腹膜透析易导致患者体内左卡尼汀水平降低。基于此，本研究旨在探讨左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年DN的临床疗效及对患者肾血流状态、肾功能、营养状况、微炎症及红细胞(red blood cell,RBC)免疫功能的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年6月至2021年1月郑州大学第二附属医院收治的老年DN患者为研究对象。病例纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合DN诊断标准[5]；(3)具有良好遵医行为，可配合治疗者。排除标准：(1)近2周内大量服用糖皮质激素者；(2)确诊糖尿病前已患有肾脏疾病者；(3)甲状腺功能亢进或低下导致肾功能代谢指标异常者；(4)患有肾以外其他器官功能不全者。本研究共纳入老年DN患者92例，根据治疗方法分为对照组和观察组，每组46例。 对照组：男22例，女24例；年龄60～88(74.02±6.01)岁，糖尿病病程2～14(6.25±1.32)a，体质量指数 17.9～27.0(23.85±1.23)kg·m-2；DN分期[6]：Ⅱ期15例，Ⅲ期16例，Ⅳ期15例。观察组：男26例，女20例；年龄60～87(72.20±5.33)岁，糖尿病病程3～12(6.10±1.00)a，体质量指数 17.5～26.1(23.68±1.10)kg·m-2；DN分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期20例，Ⅳ期12例。2组患者的性别、年龄、糖尿病病程、体质量指数、糖尿病分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法所有患者给予常规治疗，包括降血糖、控制血压、纠正酸碱平衡紊乱、控制饮食等。在常规治疗基础上，对照组患者给予自动腹膜透析，使用全自动腹膜透析机(美国百特国际有限公司)，根据患者病情选择夜间间歇性腹膜透析或持续循环腹膜透析，潮气量80%，透析液(广州百特医疗用品有限公司，国药准字H20133286，规格：2 L)交换量为15～20 L·d-1，透析液留腹30～40 min；超滤量维持10～15 mL·kg-1·d-1；每次持续透析8～10 h，每周4次，连续治疗3个月。在对照组治疗基础上，观察组患者给予左卡尼汀(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H19990372)1 g，口服，每日2次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效治疗后，评估2组患者的临床疗效。显效：临床症状消失，肾功能指标恢复正常，血糖水平恢复正常水平或与治疗前相比降低程度≥30%， 24 h尿蛋白(24-hour urine protein，24 h UP)定量与治疗前相比降低程度≥50%；有效：临床症状好转，肾功能指标恢复正常，血糖水平、24 h UP定量与治疗前相比有所下降，但降低程度低于显效标准；无效：临床症状、体征、肾功能指标及血糖水平、24 h UP定量无明显变化，甚至出现恶化倾向[7]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 肾血流参数分别于治疗前和治疗后，使用Philips HD7彩色多普勒超声系统[飞利浦超声(上海)有限公司]检测2组患者的肾血流参数，包括肾内段动脉舒张末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)、收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)、搏动指数(pulse index，PI)、阻力指数(resistance index，RI)。

1.3.3 肾功能指标分别于治疗前和治疗后，收集2组患者空腹肘静脉血3 mL，使用全自动生物化学分析仪(日本日立公司)测定患者血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)水平；留取患者24 h尿液，使用尿微量蛋白检测仪(上海西门子股份公司)测定患者24 h UP。

1.3.4 营养状况指标分别于治疗前和治疗后，收集2组患者空腹肘静脉血3 mL，使用全自动生物化学分析仪(日本日立公司)测定患者血红蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，Alb)水平；使用皮褶计测量患者肱三头肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness，TSF)。

1.3.5 炎症指标分别于治疗前和治疗后，采集2组患者空腹静脉血3 mL，3 500 r·min-1离心10 min，离心半径10 cm，取上层血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定患者血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.6 RBC免疫功能分别于治疗前和治疗后，采集2组患者空腹静脉血2 mL，采用酵母花环试验测定患者红细胞免疫复合物花环率(red blood cell-immune complex rosette rate，RBC-ICR)、红细胞C3b受体花环率(red blood cell-C3b receptor rosette rate，RBC-C3bRR)、CD35+RBC百分比。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较治疗后，观察组患者显效25例，有效18例，无效3例，总有效率为93.48%(43/46);对照组患者显效18例，有效17例，无效11例，总有效率为76.09%(35/46)；观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.130,P<0.05)。

2.2 2组患者肾血流参数比较结果见表1。治疗前，2组患者的肾内段动脉EDV、PSV、PI、RI比较差异无统计学意义(P>0.05)。 2组患者治疗后的肾内段动脉EDV、PSV显著高于治疗前，PI、RI显著低于治疗前，差异有统计学意义 (P<0.05)。治疗后，观察组患者的肾内段动脉PI、RI显著低于对照组，EDV、PSV显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者肾血流参数比较

2.3 2组患者肾功能指标比较结果见表2。治疗前，2组患者的BUN、Scr水平及24 h UP比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的BUN、Scr水平及24 h UP均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者的BUN、Scr水平及24 h UP均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者肾功能指标比较

2.4 2组患者营养状况指标比较结果见表3。治疗前，2组患者的血清Hb、Alb水平及TSF比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的血清Hb、Alb水平及TSF均显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者的血清Hb、Alb水平及TSF均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患者营养状况指标比较

2.5 2组患者炎症指标比较结果见表4。治疗前，2组患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组患者炎症指标比较

2.6 2组患者RBC免疫功能指标比较结果见表5。治疗前，2组患者的RBC-ICR、RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗后的RBC-ICR显著低于治疗前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组患者的RBC-ICR显著低于对照组，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表表5 2组患者RBC免疫功能指标比较

3 讨论

DN是终末期肾病的首要病因，而我国DN造成的终末期肾病比例也在逐渐增加，约有9.0%～22.9%的DN患者采取腹膜透析治疗[8]。自动腹膜透析是临床应用较为广泛的透析技术，其利用器械代替手工，可免去患者和家属的频繁操作，提高透析效率和生活质量，在发达国家自动腹膜透析约占腹膜透析的54%～65%[9]。有研究报道，在腹膜透析过程中，机体会出现营养状况、微炎症等方面问题，影响疗效[10]。因此，DN患者在腹膜透析的同时加强药物联合治疗对于改善机体状况至关重要。

微炎症状态是机体在各种内毒素、化学物质、免疫复合物及补体刺激下，单核-巨噬细胞系统被激活，释放IL-6、hs-CRP、TNF-α等促炎症因子的轻微炎症反应。有研究报道，微炎症状态会加重DN患者病情，促进营养不良、心血管病变、神经病变等并发症发生[11]。另有研究显示，终末期DN患者透析3个月后，炎症状态出现轻微好转，但仍无法达到预期效果[12]。本研究结果显示，2组患者治疗3个月后的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均显著低于治疗前；治疗后，观察组患者的血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均显著低于对照组；观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组；提示左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年DN患者疗效更佳且有助于降低炎症反应，改善患者微炎症状态。左卡尼汀又称左旋肉毒碱，广泛存在于自然界，如山羊肉中其含量约为2.1 g·kg-1，属于类维生素营养素，极少存在于植物性食物内。同时，人体自身也能合成左旋肉毒碱，左旋肉毒碱主要分布于骨骼肌，是脂肪酸氧化的必需物质，具有抗炎和抗氧化作用[13]。对于DN患者，尤其是老年DN患者体内左旋肉毒碱合成量下降，且通过腹膜透析易被清除，因此补充左卡尼汀十分必要。

持续的微炎症状态及腹膜透析会造成DN患者食欲下降，加速蛋白质代谢，同时，蛋白质合成减少，最终引起营养不良，营养不良又会影响腹膜透析的充分性。本研究结果显示，2组患者治疗后的血清Hb、Alb水平及TSF均显著高于治疗前，治疗后观察组患者的血清Hb、Alb水平及TSF均显著高于对照组，提示左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年DN患者可更有效地改善患者营养状况，原因可能为左卡尼汀能清除IL-6、TNF-α等大分子炎症介质，减轻炎症反应，促进食欲，增强肠道营养吸收，增加蛋白质合成，进一步改善机体营养状态。

本研究结果显示，2组患者治疗后的BUN、Scr水平及24 h UP均显著低于治疗前，且治疗后观察组患者的BUN、Scr水平及24 h UP均显著低于对照组，提示左卡尼汀联合自动腹膜透析能更有效地减轻肾功能损伤。原因可能在于，左卡尼汀通过降低C-Jun氨基末端激酶活性和外周血单核细胞内磷酸化蛋白水平，抑制单核细胞活化，增强抗氧化应激能力而发挥抗炎作用，进一步减轻肾损伤，保护肾单位，改善肾功能[14]。

DN患者的肾脏受损情况较为明显，肾脏血供呈异常状态，表现为肾叶间动脉和肾段动脉血流参数的异常，其中PSV、EDV均相对较低，而RI、PI则相对较高[15]。因此，DN患者治疗过程中，上述指标的改善十分必要。本研究结果显示，2组患者治疗后的肾内段动脉EDV、PSV显著高于治疗前，PI、RI显著低于治疗前；治疗后，观察组患者的肾内段动脉PI、RI显著低于对照组，EDV、PSV高于对照组，提示左卡尼汀联合自动腹膜透析对老年DN患者肾脏血流具有积极影响作用。原因可能为左卡尼汀对机体代谢具有一定影响，尤其对脂类代谢发挥着积极作用，其可促进长链脂肪酸进入线粒体基质，进一步发挥促氧化分解的作用，这对血管状态的影响较为积极，可优化肾脏血管状态，改善肾脏血流[16]。

RBC是机体免疫系统重要组成部分，具有黏附、识别、清除循环免疫复合物、递呈抗原等多种功能[17]。其中，黏附功能是RBC发挥免疫作用的重要部分，免疫黏附功能主要表现在RBC膜上的CD35、C3bR受体，这2种受体可将黏附功能递呈给T淋巴细胞而产生特异性免疫应答[18]。有研究报道，肾脏疾病患者普遍存在RBC免疫功能低下状况，造成IL-2及自然杀伤细胞活性下降，增加感染概率[19]。此外，RBCCD35受体活性下降，必然会影响免疫复合物的清除，使得RBC-ICR升高，造成RBC免疫黏附因子减少，影响免疫功能[20]。RBC-ICR、RBC-C3bRR及CD35+RBC百分比均是评估RBC免疫功能的重要指标。本研究显示，2组患者治疗3个月后的RBC-ICR显著低于治疗前，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比显著高于治疗前；治疗后，观察组患者的RBC-ICR显著低于对照组，RBC-C3bRR、CD35+RBC百分比显著高于对照组；提示左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年DN患者更有利于改善患者的RBC免疫功能。原因可能为，观察组患者补充外源性左卡尼汀后，提高了RBC的细胞膜稳定性及抗原黏附功能，使血液循环中的免疫复合物浓度降低，从而增强了RBC整体免疫功能。

综上所述，左卡尼汀联合自动腹膜透析治疗老年DN患者可有效改善患者微炎症反应状态，提高RBC免疫功能，纠正营养不良，改善肾功能及肾血流状态。