分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的疗效及安全性的meta分析

赵柳燕 宋守君 薛海波

1滨州医学院附属医院内分泌科，滨州 256603；2滨州医学院烟台附属医院内分泌科，烟台 264000

近年来，甲状腺癌的发病率在全球范围内呈现逐年增加的趋势［1］。根据病理类型甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、未分化型甲状腺癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）以及甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）。DTC包括了乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。大多数DTC患者经过标准治疗（包括手术、131I治疗以及促甲状腺素抑制治疗）预后良好，但仍有部分发生局部复发和远处转移。在这些患者中，有2/3的患者由于甲状腺细胞基底膜中钠/碘转运体（sodium iodide symporter，NIS）表达功能障碍甚至丧失，逐渐失去摄碘能力，被称为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），其10年生存率低于10%［2］。MTC患者因缺乏NIS［3］，无法从131I治疗中获益，故其主要治疗方法为手术切除。对于发生远处转移而无法手术的MTC患者而言，5年生存率为28%［4］。ATC是一种罕见并且极具侵袭性的甲状腺恶性肿瘤，仅占所有甲状腺癌的1%～2%，其5年生存率仅为7%［4］。对于RAIR-DTC、MTC和ATC而言，常规治疗方法难以取得满意的疗效，预后不良，因此被称为难治性甲状腺癌。

难治性甲状腺癌患者如何进行后续治疗已成为临床关注的难点和热点。随着分子生物技术的进步以及对甲状腺癌发生和发展机制认识的加深，分子靶向药物逐渐成为重要的治疗手段。近年来，针对甲状腺癌血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）［5］、RET基因［6］、BRAF基因［7］等靶点的药物相继问世，并在一定程度上获得了显著的临床应用价值。相比于传统化疗药物，甲状腺癌的分子靶向治疗具有高选择性、毒性谱窄、毒性反应程度轻等优点。本研究采用meta分析方法，系统评价分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的疗效和安全性。

资料与方法

1、检索策略

计 算 机 检 索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台以及中国生物医学文献服务系统。检索时限从建库至2022年4月13日。对于“甲状腺癌”主要采用主题词与自由词结合的检索方式；对于干预措施，在“ClinicalTrails.gov”数据库对曾经在甲状腺癌上尝试过的相关化合物进行了广泛搜索。中文检索词为“甲状腺癌”“甲状腺肿瘤”“凡徳他尼”“卡博替尼”“索拉非尼”“仑伐替尼”“安罗替尼”“阿帕替尼”等；英文检索 词 为“thyroid cancer”“vandetanib”“cabozantinib”“sorafenib”“lenvatinib”“anlotinib”“apatinib”“donafenib”等。

2、文献纳入与排除标准

2.1、纳入标准 ⑴研究类型：临床随机对照试验（randomize controlled trial，RCT）；⑵研究对象：年龄≥18岁人群，性别不限，国籍不限；⑶干预措施：试验组接受分子靶向药物治疗，对照组接受安慰剂治疗；⑷结局指标：客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、3级及以上不良事件（adverse events，AEs）的发生率。

2.2、排除标准 ⑴非临床研究；⑵非RCT研究；⑶研究对象或者干预措施不符合要求的文献；⑷重复发表、数据不完整或者无法提取的文献。

3、文献筛选和资料提取

由2名评价员参照纳入与排除标准独立完成筛选文献和提取资料，并交叉核对。若遇到分歧，集体讨论解决或者由第三方独立裁定。文献筛选时首先阅读文献和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括第一作者、发表时间、样本量及结局指标等。

4、文献质量评价

参照Cochrane偏倚风险评估工具的评估标准［8］，对入选的文献进行风险评估。Cochrane风险偏倚评估工具共包括7项条目：随机序列生成、分配序列隐藏、对受试者和研究人员实施盲法、对结果测量者实施盲法、结局数据不完整、选择性报告以及其他偏倚。每个条目以“低风险”“高风险”“不清楚”进行评价。以上数据均有2名评价员按照标准进行独立评估。

5、统计分析

采用RevMan5.4软件进行meta分析。各研究间异质性采用I2检验，若I2＜50%，认为纳入研究间具有同质性，选择固定效应模型进行数据合并；反之，则认为纳入研究间存在异质性，采用随机效应模型进行数据合并。对于ORR、DCR以及AEs（≥3级）发生率的分析，采用相对危险度（relative risk，RR）表示效应量；对于生存数据PFS的分析，采用风险比（hazard ratio，HR）表示效应量，区间估算均采用95%置信区间（confidence interval，CI），P＜0.05表示差异有统计学意义。

结果

1、文献检索结果

根据文献检索策略共获得4806篇文献，剔除重复文献1508篇，通过阅读题目及摘要剔除2824篇文献，通过阅读全文剔除466篇，最终纳入8篇文献。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 关于分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的文献的检索筛查图

2、文献质量评价

采用RevMan5.4软件的Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的8项RCT研究进行质量分析，评价结果见图2。由图可知，纳入的8项研究的文献质量较高。

图2 8篇关于分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的文献的质量评估

3、meta分析结果

3.1、ORR纳入的8项研究均报道了ORR，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=81%，故采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，分子靶向药物的RR=14.19（95%CI4.12～48.93），见图3。

图3 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌客观缓解率的meta分析结果

3.2、DCR有7项研究评估了DCR，异质性检验结果为P=0.0006，I2=75%，故采用随机效应模型进meta分析，结果显示，RR=1.40（95%CI1.20～1.63），见图4。

图4 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌疾病控制率的meta分析结果

3.3、PFS纳入的8项研究均报道了PFS。异质性检验结果为P＜0.00001，I2=84%，故采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，HR=0.35（95%CI0.25～0.51），见图5。

图5 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌无进展生存期的meta分析结果

3.4、AEs（≥3级）发生率 有6项研究报道了严重程度≥3级AEs发生率。异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=85%，故采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，RR=3.85（95%CI2.90～7.10），见图6。分子靶向药物的主要AEs（≥3级）包括腹泻、高血压、疲劳、手足综合征、食欲下降以及体质量下降等，见表2。我们发现分子靶向药物均可导致腹泻和高血压，腹泻发生率最高的是卡博替尼（15.9%），高血压发生率最高的是仑伐替尼（最高达62.1%）；除凡德他尼外，其余均出现了手足综合征，发生率最高的是索拉非尼（20.3%）；疲劳、食欲下降和体质量下降的发生率相似。进一步分析显示，分子靶向药物发生AEs的概率与安慰剂相比分别为：腹泻8.40倍（95%CI4.20～16.77，P＜0.00001），高血压10.18倍（95%CI6.00～17.28，P＜0.00001），疲劳4.03倍（95%CI2.15～7.56，P＜0.0001），手 足 综 合 征24.01倍（95%CI7.99～72.14，P＜0.00001），食欲下降5.51倍（95%CI1.94～15.62，P=0.001），体质量下降8.04倍（95%CI3.00～21.57，P＜0.0001），见图7。

图6 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌3级及以上不良事件发生率的meta分析结果

图7 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌主要不良事件的meta分析结果

表2 分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的主要不良事件发生率

讨论

丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase）［17］、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B）［18］等信号通路在难治性甲状腺癌的发生发展中具有重要作用。分子靶向药物通过与信号通路上的相关靶点结合，阻断细胞内相应的信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡。因此，分子靶向药物的发展为难治性甲状腺癌带来新的曙光。

本文共纳入8项研究，包括了凡徳他尼、卡博替尼、索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼和阿帕替尼6种分子靶向药物。凡德他尼主要作用靶点为VEGFR、EGFR和RET；卡博替尼主要作用靶点为MET、RET、AXL、VEGFR2；索拉非尼主要作用靶点为VEGFR2、血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、RET、c-KIT；仑伐替尼主要作用靶点为VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、PDGFR、RET、c-KIT；安罗替尼主要作用靶点为VEGFR、FGFR、PDGFR、c-KIT；阿帕替尼高度选择性抑制VEGFR2。

本研究结果显示，分子靶向药物的ORR为安慰剂的14.19倍，表明分子靶向药物在缩小肿瘤体积方面效果显著。鉴于这一点，分子靶向药物或许可以成为术前新辅助策略，以改善难治性甲状腺癌患者的最终治疗结局。已有案例报道，一些无法进行手术切除的甲状腺癌患者经过分子靶向药物的治疗后使得肿瘤缩小，从而重新获得手术机会，并且预后良好［19］。故而，Huang等［20］开展了一项旨在评估安罗替尼在局部晚期甲状腺癌术前新辅助治疗中的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验，结果显示，安罗替尼的ORR达76.9%（10/13）。另外，分子靶向药物的DCR为安慰剂的1.4倍，说明分子靶向药物可使患者的病情得到有效控制。PFS为药物远期疗效指标之一。本研究显示：与安慰剂相比，接受分子靶向药物治疗的难治性甲状腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了65%。与Tsoli等［21］研究结果一致的是分子靶向药物仅作为单一疗法的效果已远胜于安慰剂，并且在临床实践中反复得到证实［22］。随着对肿瘤发病机制研究的不断深入以及医疗技术水平的不断进步，多种治疗手段的有机结合将成为新的抗癌趋势。分子靶向药物也已迈入联合治疗的时代，发挥着其独特的优势。例如，索拉非尼联合坦罗莫司治疗放射性碘难治性甲状腺癌［23］、达拉非尼联合曲美替尼治BRAFV600E突变的ATC［24］、仑伐替尼联合彭布罗利珠单抗治疗ATC以及低分化甲状腺癌［25］等。

在安全性方面，分子靶向药物的AEs（≥3级）发生率明显高于安慰剂，是其3.85倍。而就每种分子靶向药物的安全性而言，在发生与治疗相关的AEs上存在一定的差异。Oba等［26］发现，索拉非尼发生手足综合征的概率较高（≥3级：21%），仑伐替尼发生高血压的概率较高（≥3级：28%），这与本研究的结果一致。另外，本研究还发现卡博替尼发生腹泻的概率较高。虽然分子靶向药物AEs的发生率较高，但大部分患者通过调整剂量以及给予积极对症治疗均可使AEs有较好的控制［9-13］。已有研究者在调整药物剂量［27］、给药方式［28］等方面不断进行探索，以期取得分子靶向药物最大疗效与最小毒性之间的平衡。

本研究存在一定的缺陷：⑴对性别、种族和基因突变类型等可能影响有效性的因素没有进行分层分析，主要由于难以获取准确的信息；⑵本文纳入文献相对较少，需要更多高质量的多中心大样本随机对照研究进一步证实结论的可靠性；⑶由于缺乏随机序列生成和分配隐藏的报告细节，故大多数RCT的偏倚风险不明确。

综上所述，本研究通过meta分析证实分子靶向药物治疗难治性甲状腺癌的疗效可观，并且有成为术前新辅助治疗的可能性。此外，分子靶向药物的大多数AEs可以通过调整药物剂量或给予支持治疗得到控制。目前多国已经制定了针对常见不良事件的管理指南［29-30］，可以更为充分地保障应用分子靶向药物的安全性。因此，对于手术、131I治疗等常规治疗无效的难治性甲状腺癌患者来说，分子靶向药物是可选择的新的治疗手段。

作者贡献声明赵柳燕：攥写和修改论文；赵柳燕与宋守君：文献查阅与翻译，数据采集整理；薛海波：研究设计及论文书写指导，统计分析与经济支持