阿立哌唑和奥氮平治疗老年痴呆叠加不同亚型谵妄的对照研究

李 平，徐曼华，何兰英，王立峰，张 培，宋丽华

(石家庄市第八医院 精神卫生科，河北 石家庄 050081)

谵妄是注意力和认知功能的急性波动性障碍。谵妄和痴呆相互作用, 痴呆是发生谵妄的最重要的危险因素，而谵妄与痴呆的恶化相关。研究发现，80%的痴呆患者会有行为和精神症状，当痴呆患者出现谵妄时则称为痴呆叠加谵妄[1]。目前研究多是关于谵妄的非药物干预措施，相较于治疗，预防更为重要[2]。有学者发现医院老年人生活计划(the hospital elder life program，HELP)可在一定程度上降低谵妄的发生[3]。有学者认为，对于谵妄的干预核心应该在非药物的护理干预上[4]，尽管药物治疗可以控制谵妄症状，但在病死率等结局方面并未显示出明显益处[5]。然而，当患者非药物干预措施治疗失败或因症状严重对自己或他人构成安全威胁时，许多专家共识建议使用非典型抗精神病药物作为一线药物治疗。美国精神病学协会发布的谵妄管理指南建议使用典型的抗精神病药物，主要是氟哌啶醇。奥氮平和氟哌啶醇的疗效基本一致[6]。此外，冼易平等[7]研究发现中等剂量的奥氮平和利培酮对老年期谵妄均有明显治疗作用，且疗效相当。小剂量奥氮平能有效治疗器质性疾病所致的谵妄状态，最显著的特点是不良反应小，起效快[8]。目前，临床上应用小剂量奥氮平治疗老年痴呆叠加谵妄较为普遍，主要原因是奥氮平安全性较好。几项国外研究发现，阿立哌唑治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)相关的精神病有效且安全[9-10]。目前国内关于阿立哌唑治疗老年痴呆叠加谵妄的研究较少。本研究通过比较阿立哌唑和奥氮平治疗老年痴呆叠加不同亚型谵妄的有效性和安全性，旨在为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1病例选择 纳入2020年11月-2021年11月于石家庄市第八医院确诊的老年痴呆叠加谵妄患者86例。其中男性 56例, 女性30例, 年龄 65～84岁。采用随机数字法分为观察组和对照组，其中观察组42例，脱失2例，共完成40例，男性28例，女性12例，年龄65～84岁，平均年龄(72.63±5.05) 岁。对照组44例，脱失4例，共完成40例，男性26例, 女性14例, 年龄65～84岁，平均年龄(72.65±5.21)岁。纳入标准：①年龄≥65岁；②符合国际疾病分类第10版(ICD-10)精神和行为障碍分类，符合痴呆和谵妄评定标准；③进行谵妄评定方法中文修订版(Confusion Assessment Method-Chinese reversion, CAM-CR) 评分〔3〕, 总分≥22 分；④简易智能精神状态评估量表(mini-mental state examination，MMSE)评分：文盲≤17分，小学教育≤20分，中学教育(含中专)≤22分，大学教育(含专科)≤23分。排除标准：①患有严重躯体疾病，如近期曾出现昏迷和(或)感染；②进行了气管插管和(或) 气管切开等医疗行为的；③无法说话；④不能口服药物；⑤严重糖尿病和(或)血糖不能有效控制者；⑥严重肝肾功能异常者；⑦闭角性青光眼；⑧前列腺肥大有尿潴留者。所有患者均知情同意。

1.2方法 采集患者一般资料(性别、年龄、教育水平等)、实验室资料、量表评定资料等。观察组在基础支持治疗的基础上，给予阿立哌唑(成都康弘药业集团股份有限公司生产，商品名：博思清，5 mg/片)口服或舌下含服治疗，起始剂量2.50 mg/d，之后根据症状加量，加量间隔时间不少于24小时，每次加量的剂量为2.50 mg/d，剂量调整于2.50～10.00 mg/d。用药直至谵妄消失后3天逐渐减停。对照组在基础支持治疗的基础上，给予奥氮平(江苏豪森药业集团有限公司生产，商品名：欧兰宁，5 mg/片)口服或舌下含服治疗，起始剂量1.25 mg/d，根据症状加量，间隔时间不少于48小时，每次加量的剂量为1.25 mg/d，剂量调整于1.25～10.00 mg/d。用药直至谵妄消失后3天逐渐减停。比较两组的临床疗效与不良反应发生情况。

采用谵妄评定方法中文修订版(Confusion Assessment M ethod Chinese reversion, CAM-CR)评价谵妄的好转情况，测量时间为治疗的起点和终点，总分<22分为有效，≥22分为无效。应用谵妄评定量表-98修订版(the Delirium Rating Scale-Revised-98，DRS-R-98)评估谵妄的严重程度及改善情况，评定时间为患者入院后治疗前、治疗第1天、第2天、第3天、第7天、第14天。在治疗前后采用MMSE评价认知功能，采用相关检查的复查结果评价药物的安全性。

2 结 果

2.1一般资料 两组性别、年龄、教育程度构成等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2MMSE评分 两组间治疗前后MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05) ；两组组内治疗前后MMSE评分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组MMSE评分比较 分)

2.3两组痴呆叠加低活动型谵妄患者DRS-R-98评分比较 两组痴呆叠加低活动型谵妄患者DRS-R-98评分差异有统计学意义(P<0.05)；两组痴呆叠加低活动型谵妄患者不同时点DRS-R-98评分差异有统计学意义(P<0.05)；时间与处理因素的交互作用差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组痴呆叠加低活动型谵妄患者DRS-R-98评分比较分)

2.4两组痴呆叠加高活动型谵妄患者DRS-R-98评分比较 两组痴呆叠加高活动型谵妄患者DRS-R-98评分差异无统计学意义(P>0.05)；两组痴呆叠加高活动型谵妄患者不同时点DRS-R-98评分差异有统计学意义(P<0.05)；时间与处理因素的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组痴呆叠加高活动型谵妄患者DRS-R-98评分比较 分)

2.5痴呆叠加混合型谵妄患者DRS-R-98评分比较 两组痴呆叠加混合型谵妄患者DRS-R-98评分比较差异无统计学差异(P>0.05)；两组痴呆叠加混合型谵妄患者不同时点DRS-R-98评分差异有统计学意义(P<0.05)；时间与处理因素的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组痴呆叠加的混合型谵妄患者DRS-R-98评分比较 分)

2.6临床疗效比较 经过2周的治疗后，观察组痴呆叠加低活动型谵妄患者治疗有效率优于对照组(P<0.05)；两组痴呆叠加高活动型、混合型谵妄患者有效率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

2.7安全性评价 两组在观察期内均无因严重的药物不良反应而中断治疗的情况发生。对照组中嗜睡3例(7.5%)，减少剂量后好转，观察组无嗜睡现象发生。观察组出现服药后静坐不能2例(5.0%)，给予小量的劳拉西泮并阿立哌唑减少剂量后消失。两组治疗14天时复查血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、肾功能无明显异常。心电图、体重、血糖、血脂治疗前后无明显变化。

表6 两组痴呆叠加不同亚型谵妄患者临床疗效比较(例)

3 讨 论

谵妄多见于老年人，尤其易发生在本身存在认知功能障碍的患者中，并且是老年痴呆患者病死率较高的一个独立危险因素。目前痴呆叠加谵妄的患病率为22%～89%[11]。Reynish等[12]研究发现，在65岁以上的入院患者中，16.7%的入院老年人单独患有谵妄，7.9%的谵妄叠加在已知的痴呆上，在已知患有痴呆症的患者中，45.8%发生过谵妄。目前仅针对治疗谵妄的研究较少，有研究发现光疗对AD叠加谵妄患者谵妄症状的改善疗效显著[13]。但对于严重的谵妄，抗精神病药物治疗仍是一线选择。Abraham等[14]研究表明，低剂量喹硫平可有效预防重症监护病房中手术创伤患者的谵妄。Ostuzzi等[15]指出在急性精神病或痴呆相关的躁动等特殊人群中，阿立哌唑、喹硫平和利培酮疗效显著，非典型抗精神病药物在对谵妄的干预中起重要作用。Boettger等[16]研究表明，氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑和奥氮平在治疗谵妄方面同样有效，但出现不同程度的不良反应。本研究的特殊性在于考虑到阿立哌唑的安全性和剂量的灵活性，探讨应用低剂量的阿立哌唑和奥氮平治疗痴呆叠加不同亚型的谵妄，比较其临床疗效和安全性。

本研究中低剂量的奥氮平治疗老年痴呆叠加不同亚型谵妄的总体临床疗效显著，与国内既往研究结果基本一致[8, 17-21]。低剂量的阿立哌唑治疗老年痴呆叠加谵妄的有效性和安全性均较好，与国外一些关于抗精神病药物治疗谵妄的研究结果基本一致[22-23]。本研究同时对阿立哌唑和奥氮平治疗痴呆叠加不同亚型谵妄的有效性进行了对比，结果显示对于痴呆叠加低活动型谵妄患者，阿立哌唑的有效性显著优于奥氮平(P<0.05)，与Lodewijckx等[24]研究结果基本一致。

目前对于痴呆的药物治疗，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的唯一AD的治疗方案是胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐，加兰他敏，卡巴拉汀)单药治疗，或联合美金刚的双联治疗，可以减轻AD患者的认知功能下降[25]。目前暂无研究显示抗精神病药物可以改善痴呆患者的认知功能。本研究发现阿立哌唑和奥氮平对于老年痴呆患者的认知功能均无明显改善，与目前的研究结果一致。

安全性方面，两组均显示了良好的耐受性，无因严重不良反应而中断治疗的情况。共5例出现不良反应，对照组出现嗜睡3例(7.5%)，后减少药物剂量后好转。过度镇静的发生率低于胡华等[6]报道的28.6%，分析原因可能与本研究中给予的奥氮平剂量低，且加药缓慢有关。观察组出现服药后静坐不能2例(5.0%)，给予小量的劳拉西泮并减少阿立哌唑剂量后消失。14天时复查血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、肾功能无明显异常。两组心电图、体重、血糖、血脂治疗前后无明显变化。虽然奥氮平可对患者血糖、胆固醇和甘油三酯等产生不良影响，但本研究并未观察到奥氮平的不良反应，考虑与治疗、随访时间短有关。

本研究不足之处在于纳入的多是轻度至中度病例，排除了病情严重或伴有严重躯体疾病的患者。其次，样本量相对较小。上述原因可能导致结果存在某种程度的偏倚，未来需要更多的多中心联合研究扩大样本量以弥补不足。

综上，低剂量的阿立哌唑和奥氮平治疗痴呆叠加谵妄疗效显著，谵妄症状得到不同程度的改善。对于痴呆叠加低活动型谵妄患者，阿立哌唑疗效显著优于奥氮平；对于痴呆叠加高活动型和混合型谵妄患者，两组临床疗效无明显差异。阿立哌唑和奥氮平对于老年痴呆患者的认知功能无明显改善。患者对于低剂量短疗程的阿立哌唑和奥氮平耐受性均较好，非典型抗精神病药物阿立哌唑和奥氮平均可以安全地用于老年痴呆叠加谵妄的患者，对于叠加低活动型谵妄患者低剂量的阿立哌唑临床疗效优于奥氮平。