舌下神经刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征远期效果的Meta分析

孙 莹，余 勤

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第一医院 呼吸科，甘肃 兰州 730000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是以睡眠时上呼吸道反复塌陷为特征的一种睡眠呼吸障碍疾病，目前主要治疗方法包括一般治疗、持续无创气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)通气、器具治疗及手术治疗。器具治疗包括口腔矫治器治疗、人工鼻咽通气道治疗、人工口咽通气道治疗及舌牵引装置治疗等[1]，而CPAP是中重度 OSAHS 患者首选治疗方法，然而其不易被接受、依从性不高[2]。 在这种背景下，一种新型的 OSAHS 治疗方法，舌下神经刺激问世，该方法属于一种手术治疗方式，2001 年舌下神经刺激器(hypoglossal nerve stimulator，HGNS)首次进入临床试验，舌下神经刺激治疗通过手术植入舌下神经刺激系统，舌下神经支配舌的多个肌肉，包括收缩肌(茎肌、舌骨)、突出肌(膝舌肌、水平和斜肌)和加强筋(横向和垂直)[3- 4], 刺激上气道扩张(颏舌肌等)，改善睡眠时上气道阻塞。舌下神经刺激治疗术式简单安全，携带方便，舒适度较CPAP佳。舌下神经刺激治疗已被证明能有效改善OSAHS患者睡眠时上气道阻塞及缺氧表现，适用于中、重度OSAHS，不能耐受CPAP治疗患者，但是目前国内还未开展相关手术治疗。近年来，舌下神经神经刺激治疗远期效果的临床试验相继开展，本研究旨在探究舌下神经刺激治疗OSAHS患者的远期疗效。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索建库至2022年3月PubMed、万方数据库、中国知网数据库(CNKI)，查找有关舌下神经刺激治疗OSAHS疗效的临床研究，以“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”“睡眠呼吸暂停综合征”“鼾症”“ 睡眠呼吸紊乱”“ 舌下神经”为中文检索词。以“OSAHS”“sleep apnea syndromes” “hypoglossal nerve”等为英文检索词。

1.2文献纳入标准 (1)研究类型：国内外发表的舌下神经刺激治疗OSAHS疗效性的队列研究。(2)符合OSAHS诊断标准；(3)暴露因素为行舌下神经刺激治疗；(4)至少包含睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)、血氧饱和度下降指数(ODI)、嗜睡量表评分(ESS)、睡眠问卷得分(FQSQ)其中2项指标。

1.3文献排除标准 (1)研究类型没有明确交代；(2)综述、动物实验、基础研究、非手术治疗；(3)无法从原文献中获取有效的结局和数据；(4)重复文献；(5)无法获取全文。

1.4文献筛选 由 2 位评价员独立筛选文献，比较筛选结果，意见发生冲突时交由第三方。最后对符合标准的文献进行数据提取。

1.5质量评价 采用NOS量表对纳入的文献进行质量评价，评价条目包括选择、可比性、结果，评分大于等于5分认为质量较高。

1.6统计学方法 采用Stata12.0进行统计， 当P>0.1且I2<50%，则认为研究没有异质性，采用固定效应模型进行分析。当P<0.1或I2>50%，则认为研究具有异质性，采用随机效应模型进行分析，并寻找异质性原因。

2 结 果

2.1检索结果及纳入文献基本特征 共筛选出179篇文献，经筛选共纳入12篇[5-16]，包括776名患者。纳入文献基本特征见表1，筛选文献过程具体见图1。

图1 筛选文献过程

表1 基本特征

2.2Meta分析结果

2.2.1术后6个月的Meta分析结 (1)AHI分析结果：共7篇文献包含了AHI指标，各研究间有统计学异质性(I2=75.7>50%,P<0.1), 经敏感性分析后提示Friedman等[13]研究存在较大的影响。去除后，其余各研究间无统计学异质性(I2=0<50%,P=0.965>0.1)，遂去除此篇文献后进行固定效应模型进行分析。结果显示AHI术后6个月水平较术前明显降低(SMD=-1.47，CI：-1.68～-1.25，P<0.01)，见图2。

图2 术后6个月对AHI的影响

(2)ODI分析结果：共6篇文献包含了ODI指标，各研究间无统计学异质性(I2=40.6%<50%,P=0.134>0.1)，遂采用固定效应模型进行分析。结果显示ODI术后6个月水平较术前改善(SMD=-0.77，CI：-0.95～-0.58，P<0.01)，见图3。

图3 术后6个月对ODI的影响

(3)FQSQ分析结果：共7篇文献包含了FQSQ指标，各研究间无统计学异质性(I2=0.0%<50%,P=0.801>0.1)，遂采用进行固定效应模型进行分析。结果显示FQSQ术后6个月水平较术前明显改善(SMD=1.10，CI：0.92～1.28，P<0.01)，见图4。

图4 术后6个月对FQSQ的影响

(4)ESS分析结果：共有8篇文献包含了ESS指标，各研究间无统计学异质性(I2=0.0%<50%,P=0.574>0.1)，遂采用进行固定效应模型进行分析。结果显示ESS术后6个月水平较术前明显改善(SMD=-1.00，CI：-1.16～-0.84，P<0.01)，见图5。

图5 术后6个月对ESS的影响

2.2.2术后12个月Meta分析结果 (1)AHI分析结果：共7篇文献包含了AHI指标，各研究间有统计学异质性(I2=47%<50%,P=0.079<0.1), 经敏感性分析后提示Woodson等[5]2018研究存在较大的影响。去除后，其余各研究间无统计学异质性(I2=0<50%,P=0.927>0.1)，遂去除此篇文献后进行固定效应模型进行分析。结果显示AHI术后12个月水平较术前明显降低(SMD=-1.250，CI：-1.39～-1.10，P<0.01)，见图6。

图6 术后12月对AHI的影响

(2) ODI分析结果：共6篇文献包含了ODI指标，各研究间有统计学异质性(I2=66.1%>50%,P=0.012<0.1)，经敏感性分析提示研究较稳定，遂采用随机效应模型进行分析。结果显示ODI术后12个月水平较术前改善(SMD=-0.874，CI：-1.114～-0.634，P=0.001)，见图7。

图7 术后12个月对ODI的影响

(3)FQSQ分析结果：共6篇文献包含了FQSQ指标，各研究间无统计学异质性(I2=4.1%<50%,P=0.391>0.1)，遂采用固定效应模型进行分析。结果显示FQSQ术后6个月水平较术前明显改善(SMD=1.10，CI：0.96～1.22，P<0.01)，见图8。

图8 术后12个月对FQSQ的影响

(4)ESS分析结果：共7篇文献包含了ESS指标，各研究间有统计学异质性(I2=73%>50%,P=0.001<0.1), 经敏感性分析后提示Woodson等[6]2016研究存在较大的影响。去除后，其余各研究间无统计学异质性(I2=0<50%,P=0.864>0.1)，遂去除此篇文献后进行固定效应模型进行分析。结果显示ESS术后6个月水平较术前改善(SMD=-1.06，CI：-1.20～-0.91，P<0.01)，见图9。

图9 术后12 个月对ESS的影响

2.3发表偏倚

2.3.1术后6个月分析结果 用Stata12.0绘制漏斗图提示AHI、ODI、FQSQ、ESS不存在发表偏倚，见图10。

图10 术后6个月AHI、 ODI、 FQSQ、 ESS漏斗图 a. AHI; b. ODI; C. FQSQ; d. ESS

2.3.2术后12个月分析结果 用Stata绘制漏斗图提示AHI、FQSQ、ESS不存在发表偏倚，ODI可能存在发表偏倚，进一步利用Egger's 检验方法定量检测发表偏倚，未检测到显著发表偏倚存在，见图11～12。

图11 术后12个月AHI、 FQSQ、 ESS漏斗图 a.AHI; b.FQSQ; c.ESS

图12 术后12个月ODI漏斗图

3 讨 论

OSAHS是一种常见且诊断不足的疾病，其特征是反复的睡眠依赖性停顿和气流减少。近年来越来越受到人们重视，给人们的生活带来很大影响。OSAHS能够引起继发性红细胞增多征、肺动脉高压、高血压、冠心病、2型糖尿病及胰岛素抵抗、肝肾功能异常、重大交通事故等并发症，涉及多个学科相关领域。CPAP通气是中度至重度OSAHS的标准治疗方法。然而，对 CPAP 的依从性有限。一种新型的治疗方法，舌下神经刺激疗法从2001年开始走入人们视野。舌下神经刺激是一种非常有效和新颖的替代疗法，用于不能耐受CPAP治疗的中度和重度OSAHS患者, 对舌下神经刺激疗法的依从性优于 CPAP。我国的一项随机对照研究结果显示，CPAP治疗以及舌下神经刺激治疗均能够改善患者的AHI指标，其中以CPAP治疗改善较显著，但是舌下神经刺激治疗依从性更高[17]。提示舌下神经治疗可作为OSAHS的一种补充治疗方案。但是因价格昂贵，我国运用此术式的人数较少，此类研究也大多在国外开展。一旦该装置失效，在技术上，再植入有一定挑战[18]。在国外多项随机对照试验中，当植入舌下神经刺激装置后，将装置打开为试验组，将装置关闭为对照组，结果显示试验组的AHI以及ODI等结局指标较对照组改善[7，19-23]。舌下神经治疗OSAHS的有效性得到了较为肯定的回答，但是对于远期疗效有待进一步确定。

因此，国外为对此项手术治疗的远期疗效进行评估，开展了多项前瞻性队列研究。本Meta分析纳入了12项舌下神经刺激治疗OSAHS的相关研究，结果表明此治疗方法能明显改善OSAHS患者的症状及术后指标。本文纳入的评估的术后指标主要为AHI、ODI、ESS、FQSQ。AHI定义为每小时睡眠呼吸暂停及低通气的次数。呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10 s以上；低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度较基线水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度较基线水平下降大于等于4%。目前AHI被认为是诊断OSAHS的金标准，与疾病的严重性有关。ODI 定义为平均每小时血氧饱和度下降3%的次数，与AHI密切相关，与疾病严重程度亦有关。ESS是一种反映白天嗜睡情况的一种自我管理问卷。FQSQ是反映患者晚上失眠情况的一种量表。以上4种指标已被广泛用于评估OSAHS的患病情况。其中术后6个月的ODI、ESS、FQSQ以及12个月的AHI、FQSQ指标无异质性，遂采用固定效应模型进行分析。术后6个月的AHI和12个月的ESS指标，异质性较大，经敏感性分析后提示Woodson研究[5-6]、Friedman研究[13]不稳定，对研究结果产生较大影响，遂去除后分析显示无异质性，遂作固定效应模型分析。术后12个月的ODI指标异质性较高，组间无明显差异，敏感性分析也未见明显异常，遂采用随机效应模型进行分析。分析结果表明AHI、ODI、FQSQ、ESS等指标较术前明显改善的，提示此项手术的远期效果是良好的，可作为CPAP的补充治疗。

本研究的不足之处为纳入文献均为国外文献，此手术大多在国外实施，是否适合我国患者有待进一步探究。其中术后12个月的ODI指标异质性较高，可能会影响最终结论。另一方面，舌下神经刺激装置价格较高，寿命不长，需要进一步明确适应证。

综上所述，舌下神经刺激治疗能有效改善OSAHS患者的远期疗效，期待国内开展更多的临床研究，为以后的系统评价提供更有力的证据。