终末期肾病合并冠心病患者动脉粥样硬化斑块的特殊发病机制进展

吴昊森 张喆

(北京大学第三医院心脏外科，北京 100191)

超过一半的终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)患者的死亡是由心血管疾病所致，除不明原因心律失常及心脏骤停外，冠心病(coronary heart disease， CHD)是造成ESRD患者死亡的最主要的心源性疾病。除肥胖、高脂血症等常规的危险因素外，ESRD相关的危险因素亦参与了上述患者体内冠状动脉粥样硬化斑块(atherosclerotic plaque， AP)的发生、发展过程，使得上述病理生理过程有别于无肾功能受损的患者[1-2]。现对ESRD合并CHD患者AP特殊病理生理过程的发生机制做一综述。

1 发病机制

1.1 脂质代谢异常

在慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)患者群体中，肾功能水平、肾脏替代治疗的方式及时间等均可通过延迟脂质代谢过程以及增加肝脏对于包括极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein， VLDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)在内的富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein， TGRL)的生成等方式影响循环中脂质的数量及质量，且在CKD 3期及以上的患者中表现更为明显，主要特征表现为循环中低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)以及总胆固醇(total cholesterol， TC)正常或轻度升高，TG以及VLDL升高而高密度脂蛋白(high density lipoprotein， HDL)下降，同时伴有一定程度的功能异常[3-5]。研究[6-7]表明：在不合并其他促AP危险因素的情况下，TGRL在穿越动脉内膜后并不能长时间停留在内膜下，难以被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞；而Sandesara等[8]发现TGRL中的脂蛋白表面的正电荷能够与内膜下的聚糖类物质的负电荷相互作用，使其停留时间延长，这有利于泡沫细胞的生成。尽管LDL水平升高在CKD患者中并不显著，但其体积更小、密度更大，同时在循环中停留的时间延长，更易发生转录后修饰(如糖基化、氧化及甲酰化等)。被修饰后的LDL对LDL受体亲和力减弱而对巨噬细胞表面的清道夫受体亲和力增加，引起血管壁中胆固醇的沉积、泡沫细胞的生成，最终促进AP的进展[9]。此外，CKD患者肝脏中载脂蛋白以及其结构修饰相关的酶(如磷脂酰胆固醇酰基转移酶等)数量及活性的改变，亦可使得HDL含量下降的同时还损害了HDL的抗炎、抗氧化及抑制血小板凝聚等功能，使得AP进展[3-4，8]。接受血液透析(hemodialysis， HD)的ESRD患者血脂异常情况与非透析患者相似，而接受腹膜透析(peritoneal dialysis， PD)的ESRD患者TC、LDL、TG及VLDL水平升高程度则更为明显，这可能与透析方式及脂蛋白通过腹膜腔流失有关[10]。

1.2 氧化应激

CKD患者体内氧化应激水平明显升高，且随着肾功能恶化而增加，同时接受透析(包括HD和PD)可使上述情况进一步加重。目前较为广泛接受的观点是：CKD患者体内氧化-抗氧化平衡被打破，表现为抗氧化能力受损以及氧化物质(主要为活性氧)生成增多，呼吸链相关代谢产物生成增加以及体内氧化酶(主要为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶)激活增多是可能的机制[11-12]。一氧化氮(nitric oxide， NO)作为体内重要的抗氧化剂之一，在活性氧的影响下对于血管内皮细胞的保护作用减弱、利用度降低，同时NO向活性氮转化增多，氧化物质增多的同时引起抗氧化物质生成减少[11，13]。在CKD患者氧化应激的状态下，体内的脂质产生的脂质过氧自由基增多，二者相互促进，引起过氧化LDL在内膜下沉积增多，促进AP进展[4]。此外，ESRD患者接受透析之后，体内氧化应激水平较前成倍增加[14]，而在透析过程中采用相关措施，如使用生物相容性透析膜、加用抗氧化维生素、体外清除活性氧等在降低氧化应激水平的同时还可降低ESRD患者心血管相关不良事件的发生率[14-15]，但对于具体的机制仍需进一步研究。值得一提的是，高龄、肥胖、糖尿病、高血压等危险因素在氧化应激发生时对于心血管系统的影响更为突出[12]。

1.3 炎症反应

CKD患者机体内部炎症与抗炎系统的平衡被打破[16]，除C反应蛋白、多种细胞因子等表达增高以外，现有研究表明经典型单核细胞在其中发挥了重要作用[11，16-17]。经典型单核细胞在AP的病理过程中发挥的关键作用已经得到公认，而Rogacev等[18]在2011年发现CD16+的经典型单核细胞在CKD患者，尤其是接受HD的ESRD患者中明显升高，同时CD16+经典型单核细胞的水平与全因死亡率以及心血管相关不良事件的发生率呈正相关，趋化因子受体CX3CR1及其配体CX3CL1之间的相互作用可能参与此过程，并在之后的研究[18-19]中进一步验证：CD16+的经典型单核细胞能够通过自身表达的CX3CR1与内皮细胞CX3CL1结合，使得白细胞的趋化作用以及巡逻功能增强；除此之外，CD16+的经典型单核细胞还能通过下调内皮细胞下基底膜水通道蛋白1的表达，减少NO的转运、抑制NO合酶的表达，削弱NO对于血管壁的松弛作用，同时促进基底膜中胶原蛋白生成增多使血管壁发生僵硬。上述病理过程共同促进了AP的进展，且在ESRD患者中表现得更加明显，可能的机制为CD16+的经典型单核细胞通过上述途径影响了内皮细胞基因的选择性表达。除单核细胞外，Chiu等[20]发现年龄以及透析时长能够加速ESRD患者免疫系统老化，这已被证明是ESRD患者发生AP的独立危险因素之一，同时在此状态下，T细胞尤其是CD8+的T细胞还可通过表达CX3CR1与单核细胞产生协同作用。

1.4 血管壁钙化

血管壁钙化在ESRD患者中非常常见，其中冠状动脉钙化(coronary artery calcification，CAC)与ESRD患者心源性死亡的发生密切相关[21]；随着肾功能的恶化，CAC的发生率越来越高，在接受透析的ESRD患者中发生率接近80%[22]。与非透析患者不同的是，除与AP相关且发生在内膜以外，CAC亦常见于中膜(又称之为Monckeberg钙化)，前者更易引起AP不稳定、斑块破裂等，而后者则使得冠状动脉硬化程度增加。目前，发生在中膜的CAC被认为是一种对机体内部病理生理改变的主动适应过程而并非是钙盐被动沉积的过程，肾功能下降及透析是重要的独立危险因素之一[23]。

目前认为可能的机制可概括为两方面，即促进钙化形成因子增多以及抑制钙化形成因子减少。骨形态生成蛋白(bone morphogenetic proteins， BMP)是一组由不同配体组成的不同蛋白的统称，主要功能是发挥成骨作用[24]，在动物模型及人体研究上均证实BMP2与BMP4在CKD患者的中膜钙化灶中表达明显增加，可作为其预测的生物标志物之一[25]；除局部炎症外，BMP在高磷酸盐的环境下促血管平滑肌细胞向成骨表型转换是可能的机制之一[23-24]。成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23， FGF23)通过与自身FGF23受体以及其Klotho共受体结合调节体内钙磷代谢。在ESRD患者体内观察到Klotho水平降低而相应地FGF23水平升高，提示与血管钙化相关[26]，同时FGF23水平升高还是ESRD患者发生血管钙化的独立预测因素[27]，且通过降低FGF23水平能够降低上述患者的心源性死亡率及全因死亡率[28]。然而，有研究者认为FGF23水平升高可能是血管钙化的结果而并非原因[24]，需要后续研究进一步探索。

基质Gla蛋白(matrix Gla protein， MGP)以及胎球蛋白A(fetuin-A， FA)是CAC重要的内源性抑制剂，二者均可通过溶解磷酸钙盐直接抑制CAC，同时可进一步阻止钙盐的沉积；此外，MGP还可下调BMP的活性[29]。值得一提的是，MGP上述功能的发挥有赖于维生素K参与的羧化过程：在ESRD患者中脱羧化MGP在动脉的钙化灶中水平相较于无肾功能受损的患者明显升高，维生素K的缺乏及华法林的使用是重要的独立危险因素[23-24，29]。

值得一提的是，上述机制共同促进了AP在ESRD患者中独特的进展过程，不同因素之间互为因果，可能是上述患者群体中针对单一因素的治疗(包括降脂、抗炎、抗氧化、抗CVC治疗等)对于降低心源性死亡未能达到预期的原因之一[10-11， 24，30]，基于ESRD患者AP发生、发展的特殊性，今后的研究应更多地关注上述不同机制之间的关联性。

2 小结

CHD是ESRD患者最主要的心源性死因，ESRD相关的特殊危险因素在上述患者AP的进展过程中发挥了重要作用，现阶段发现脂质代谢异常、氧化应激、炎症以及CVC等是造成CHD在ESRD患者中表现不同于无肾功能损害患者的可能机制，不同机制间的相互作用可能是未来重要研究方向之一。