心脏外科术后谵妄的术前危险因素研究进展

王东雄 袁昕

(中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院成人外科中心，北京 100000)

谵妄是一种波动性的精神功能紊乱，以意识水平降低、认知功能下降和睡眠-觉醒周期紊乱为特征，最终可导致患者的意识障碍和认知能力受损[1]。近年来心血管疾病在中国发病率持续上升，死亡率高于癌症等其他疾病高居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上[2]。谵妄作为心脏外科术后常见的严重并发症，其发生率26%～52%[3]，并可导致多种术后不良后果[4]，包括住院时间延长、住院医疗费用增加、术后长期认知功能下降和死亡率增高等。有研究表明，30%的术后谵妄是可以被预防的，因此外科医生应早期识别术后谵妄的高危患者，控制可控危险因素，从而降低患者术后谵妄的风险。现围绕近年来关于心脏外科术后谵妄的术前危险因素的研究进展进行综述。

1 谵妄的病理生理学机制

1.1 炎症反应机制

神经系统炎症反应可导致脑内小胶质细胞的活化，促进炎性标志物(如白介素、C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α)的表达，导致神经元和突触功能障碍，继而导致谵妄发生。Hoogland等[6]的基础研究证实了这一点。

1.2 神经递质紊乱

神经递质紊乱也是术后谵妄发生的重要机制。胆碱能神经元调节认知学习和记忆相关的大脑皮层活性，因此胆碱能系统功能异常可导致谵妄的发生。5-羟色胺作为一种抑制性神经递质，主要存在于大脑皮质及神经突触内。Qiu等[7]用东莨菪碱诱导的谵妄大鼠模型证实谵妄与脑内5-羟色胺增加有关，并且选择性5-羟色胺受体拮抗剂可通过降低PI3K/Akt激活诱导的NLRP3活性，减少白介素-1β释放，在一定程度上逆转谵妄症状。

2 术前危险因素

2.1 年龄

年龄是众所周知且已被证实的术后谵妄的独立危险因素，一般认为术前并发症、器官功能障碍、营养不良等危险因素是随着年龄的增长而累积的。鉴于中国人口老龄化的变化，在未来，谵妄的发病率预计会增加。有研究[8-10]表明，65岁以上的患者发生术后谵妄的风险会显著增加，70岁以上的患者术后谵妄的发生率将增加4倍。有学者[11]认为这可能与老年患者血液循环中的细胞因子和急性期蛋白水平增高有关。此前也有研究表明，高龄患者术后谵妄可能与其胆碱能储备不足有关[12]，但具体机制尚未有进一步的研究。

2.2 术前认知功能障碍

在Greaves等[13]的系统综述中，他们总结了心外科术后谵妄的所有危险因素，发现术前认知功能障碍的影响最大，其次是抑郁症。其实早在1994年术前认知功能障碍就被提出并作为心脏外科患者术后谵妄的一项重要危险因素[14]。此后Veliz-Reissmüller等[15]通过研究107例择期行心脏手术的患者，所有患者术前认知功能均采用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)进行评估，结果发现MMSE评分≤28分的患者，即使在其他危险因素都得到控制的情况下，患谵妄的风险也会增加11倍，他们认为认知障碍患者的大脑胆碱能活动减少，使其更容易出现谵妄。Kazmierski等[16]的一项前瞻性研究更是直接表明术前轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)患者患谵妄的风险是其他患者的6倍，他们还发现MCI组比非MCI组的术前皮质醇和血浆白介素-2水平高。最近，Itagaki等[17]的一项单中心回顾性研究分析89例接受择期心脏外科手术的患者，旨在探讨老年患者术前身体虚弱和认知功能障碍对术后谵妄的影响。他们通过日本版的心血管健康研究J-CHS标准对身体虚弱进行评估，该标准适合日本老年人且最被日本学者接受。结果发现术前MCI同时合并身体虚弱会使术后谵妄的风险显著增加，而且在心脏手术前未表现出身体虚弱的MCI患者术后没有出现谵妄，由此认为即使是术前MCI患者，只要保持良好的身体功能也可能预防术后谵妄的发生，但这与以往的研究结果相矛盾。笔者认为由于这是一项单中心研究，该队列可能缺乏代表性。同时，该研究样本量小，Ⅰ类、Ⅱ类错误的发生风险会显著增加，应谨慎解读。

2.3 睡眠呼吸障碍

有研究[18]指出，心脏病患者频繁的心脏疼痛和不适，加上长期的心理压力，睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing，SDB)发病率会增高。SDB最常见的形式是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，其特征是睡眠期间间歇性气道通畅性丧失伴间歇性氧饱和度降低和正常睡眠结构丧失。早有研究[19]证实术前SDB与术后谵妄密切相关，可能是术后谵妄的独立危险因素。Tafelmeier等[11]的一项前瞻性观察性研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是术后谵妄的独立危险因素，他们认为这可能与OSA会导致内皮损伤和炎症应激有关。此前也有研究[20]表明长期OSA相关的低氧和高碳酸血症可损害血管内皮细胞，同时OSA还可以产生炎症和氧化应激反应。

2.4 低体力活动

此前有研究[21]表明，经常锻炼的患者可以显著预防突发性谵妄，这可能是因为经常锻炼的患者前额叶和颞叶皮质的灰质和白质体积增加，从而改善该类患者的认知功能。因此，那些术前经常进行高体力活动的患者可能会经历较少的神经衰退。但近年来有研究[22]指出，运动可通过上调脑源性神经营养因子水平参与神经生长和保护。不过这些都证明术前保证一定的体力活动一定程度上可以预防谵妄的发生。有学者因此提出假设[23]，即通过锻炼和营养干预进行术前增强身体活动能力可能对预防谵妄有效。在Yamashita等[24]的观察性病例对照研究中，将124例接受经导管主动脉瓣置换术的患者根据术后是否发生谵妄分为谵妄组和非谵妄组，结果表明谵妄组6分钟步行试验覆盖的距离显著短于非谵妄组，且6分钟步行试验<220 m的患者发生谵妄的风险明显较高。高慧等[25]的一项前瞻性研究分析208例接受择期心脏手术的患者的术前计时起立-行走测试与术后谵妄的相关性，结果发现术前身体活动能力与心脏外科术后谵妄密切相关，对谵妄预测的最佳截断值为计时起立-行走测试时间>8.985 s，患者的术后谵妄发生率随着计时起立-行走测试所用时间的增加而升高。

2.5 术前抑郁

抑郁作为术后谵妄的独立危险因素之一，可能与抑郁症患者皮质醇浓度升高、大脑中5-羟色胺活性增加和身体状况不佳有关[26]。Oldham等[27]认为，虽然抑郁症是冠状动脉旁路移植术后谵妄的已知风险因素，但尚不清楚这种风险是否独立于术前认知障碍或脑血管疾病引起的谵妄风险，由此他们通过前瞻性队列研究评估了131例平均年龄65.8岁的患者，结果发现抑郁导致谵妄的风险超出了术前认知障碍和脑血管疾病导致谵妄的风险，据此研究者认为心脏手术前的抑郁筛查可能有效地识别术后谵妄风险较高的患者。Eshmawey等[28]对183例50岁以上的接受择期心脏手术的患者进行前瞻性队列研究，用老年抑郁量表评估患者术前抑郁症状，证实术前抑郁是谵妄的一项重要的独立危险因素，且抑郁评分越高，术后谵妄的风险越大。Pakrad等[29]的一项前瞻性队列研究表明，患者冠状动脉搭桥术前抑郁可显著增加术后谵妄的发生率，但对住院时间无显著影响。因此，需要更多的研究来揭示抑郁治疗是否能改善接受冠状动脉旁路移植术患者术后的谵妄。

2.6 术前胆碱酯酶活性

胆碱酯酶活性与术后谵妄之间的相关性近几年来一直被广泛关注。Adam等[30]的一项前瞻性研究表明，患者术前乙酰胆碱酯酶活性降低与术后谵妄之间存在相关性。有学者认为这可能和患者高龄有关，他们怀疑年龄与酶活性的变化有关，而有的学者则认为在老年患者中虽可观察到胆碱酯酶活性缺失，但无法证明与年龄有显著相关性[30]。2016年，Naja等[31]调查老年患者在住院前和住院期间服用抗胆碱能药物的情况以及谵妄的发生率后，发现术前胆碱酯酶活性降低与术后谵妄的发生有关，但其中的具体机制并不清楚。Saha等[32]的观察性研究调查心脏外科手术前胆碱酯酶活性与术后谵妄发展之间的关系，结果发现术前胆碱酯酶活性下降>50%与术后谵妄发生风险增加独立相关，由此认为常规评估胆碱酯酶活性可提前预测心脏手术患者术后谵妄。

2.7 术前糖尿病

3 结论

目前关于心脏外科术后发生谵妄的危险因素有很多，但主要是四个方面，包括年龄、术前的认知功能障碍、SDB和低体力活动。同时谵妄会导致患者预后变差，增加患者经济负担，甚至使患者的死亡率增高，因此早期识别上述危险因素，并积极预防对患者具有重要意义。虽然目前关于术前危险因素的研究有很多，但对于积极采取干预措施控制这些危险因素方面的研究却很少，比如针对抑郁状态的患者，无相关的文献证明在术前进行心理疏导或者其他相关的治疗缓解抑郁症状后，患者术后谵妄的发生率降低。笔者认为心脏外科医生应利用术前各项检查，密切关注术后易发生谵妄的患者，并提供干预措施，以降低术后谵妄的发生率，改善整体手术结果。同时需要更多的前瞻性研究来证实是否在积极干预术前危险因素后能有效降低患者术后谵妄的发病率。