脂蛋白a：动脉粥样硬化性心血管疾病防治新靶点

欧阳运峰 李皇庆 李璐 阳军

(湖南师范大学第一附属医院心血管内科，湖南 长沙 410005)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是指以动脉粥样硬化为基础病变的一系列疾病，其中以冠心病和脑血管病最为常见，现已成为全世界死亡的主要原因[1]。血脂异常是ASCVD发生发展的重要因素，虽然当前他汀类药物降脂治疗在控制低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，预防心血管疾病方面显示出良好的效果，但心血管事件仍持续存在，残余风险不容忽视，而相关研究证实血浆脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]在残余风险防治中发挥重要作用[2]，同时Lp(a)作为独立危险因素与ASCVD密切相关[3]。随着对Lp(a)认识的进展，各国开始将Lp(a)管理列入最新的血脂管理指南和共识中。2018年美国胆固醇管理指南[4]将Lp(a)定为ASCVD的“风险增加因素”，Lp(a)≥50 mg/dL或≥125 nmol/L构成风险增强因子。欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)在2019年血脂异常治疗指南[5]建议，每个成年人一生中至少测量一次Lp(a)，来识别遗传Lp(a)水平>180 mg/dL的人群。英国心脏协会关于Lp(a)的声明[6]指出，Lp(a)作为心血管疾病的独立危险因素，建议在人群中测量，同时对Lp(a)水平升高(>90 nmol/L)的患者积极管理干预。因此，Lp(a)在心血管疾病防治中的重要性逐渐显现。

1 Lp(a)水平由遗传决定

对Lp(a)的认识已有几十年时间，作为一种低密度脂蛋白样颗粒，其由载脂蛋白B100(apolipoprotein B100，ApoB100)和载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)以二硫键共价连接而成[7]。Lp(a)浓度很大程度上受ApoA浓度变化影响，ApoA包含KⅣ和KⅤ两个kringle蛋白结构域，LPA基因中KⅣ结构域有10种不同类型的重复(KⅣ 1～10)，其中KⅣ2又有不同数量的重复序列，不同个体的KⅣ2拷贝数不同，使得ApoA亚型大小具有多态性，即ApoA分子量由kringle结构域数量(主要是KⅣ2)来决定[8-9]。在人群中，Lp(a)水平差异较大，这些差异主要受遗传控制，可占到70%～90%[10]，而Lp(a)基因座的等位基因变异是导致其血清浓度差异的主要原因。血清Lp(a)水平主要由LPA基因位点决定，受饮食及环境影响较小[11]，浓度在整个生命过程中保持稳定，而受生活方式和生理因素等影响较小。

2 Lp(a)与ASCVD显著相关

2.1 冠心病

Lp(a)是冠心病独立的、有因果关系的危险因素。一项荟萃分析[12]研究Lp(a)水平对冠心病患者预后的影响，结果显示冠心病患者Lp(a)水平与心脏事件(RR=1.78，95%CI1.31～2.42)及心血管事件(RR=1.29，95%CI1.17～1.42)的发生独立相关，提示测定Lp(a)水平有可能改善冠心病患者的危险分层。Gudbjartsson等[13]研究更进一步表明Lp(a)的致动脉粥样化效应和浓度相关，Lp(a)摩尔浓度和冠心病风险之间的关系呈剂量依赖性，同Lp(a)人群中值水平相比，Lp(a)水平在第79百分位的OR为1.11，而Lp(a)水平在第99百分位的OR为2.01。

2.2 缺血性卒中

研究表明Lp(a)与缺血性脑卒中风险增加之间存在显著且独立的联系。一项涉及60 512例大规模的人群研究[14]结果显示，高Lp(a)水平和相应的LPA基因型及缺血性脑卒中风险增加相关，包括观察上的和人类遗传学上的因果关系，和Lp(a)水平≤中位数的个体相比，Lp(a)水平处于前5%的个体患缺血性脑卒中的风险增加60%，并且随Lp(a)水平增加，缺血性卒中的绝对风险逐步增加。最近的一项回顾性病例对照研究[15]中，脑卒中患者Lp(a)浓度中位数高于对照组(12.2 mg/dL vs 8.6 mg/dL)，多元分析显示Lp(a)与缺血性脑卒中呈正相关(第2、3和4四分位数的患者相比第1四分位数的患者，OR分别为2.03、2.36和2.03，P<0.001)。

2.3 外周动脉疾病

已有一些研究表明Lp(a)水平与外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)风险呈正相关。一项13 683例人群大规模前瞻性研究[16]中，Lp(a)水平位于第5五分位数的个体相比第1五分位数的个体患腹主动脉瘤的风险显著增加(HR=1.57，95%CI1.19～2.08)，Lp(a)水平在75%以上时，风险急剧增加(总体相关性=0.008，非线性相关性=0.097)。一项最新ODYSSEY OUTCOMES随机临床试验[17]评估18 924例近期急性冠脉综合征患者PAD事件(严重肢体缺血、肢体血运重建或缺血性截肢)风险，结果表明PAD事件的风险与Lp(a)的基线水平密切相关(其中位于第4四分位数的患者相比第1四分位数的患者，HR=2.22，95%CI1.38～3.57，P=0.002)，并且在alirocumab治疗下Lp(a)降低与PAD风险下降显著相关。

3 Lp(a)致ASCVD的潜在机制

ASCVD除以动脉粥样硬化为基础病变外，血栓、炎症和氧化应激等都参与其中。Lp(a)包含ApoB和ApoA两个结构部分，因此包含二者的致病特性，在等摩尔基础上表现出更强的致病性，包括致动脉粥样化、促血栓形成、促炎症和促氧化[7]。Lp(a)的低密度脂蛋白成分以及氧化磷脂可结合内皮细胞，导致黏附分子上调，血管平滑肌细胞增殖，与蛋白多聚糖基质结合，共同促进泡沫细胞生成[18]。研究[19]表明Lp(a)在损伤部位的聚集可能是引起心血管疾病的主要机制，Lp(a)比低密度脂蛋白更容易氧化，被巨噬细胞吸收产生泡沫细胞，导致其在动脉壁的直接沉积，从而形成动脉粥样硬化前驱物。一项研究[20]揭示Lp(a)的促炎作用主要与氧化磷脂有关，Lp(a)结合的氧化磷脂激活内皮细胞，引起内皮细胞的促炎反应，单核细胞趋化蛋白1、白介素(interleukin，IL)-6、IL-8、细胞间黏附分子-1蛋白的表达和分泌显著增加，从而促进单核细胞的迁移。Lp(a)水平升高患者的纤溶功能受损，易形成血栓，可能原因是Lp(a)抑制纤溶酶原与纤维蛋白的结合，干扰谷氨酸-纤溶酶原转化为赖氨酸-纤溶酶原，从而减少组织型纤溶酶原激活过程中纤溶酶的数量[21]；此外，Lp(a)中的ApoA结构成分，其kringle重复序列和纤溶酶原类似，可同纤溶酶原竞争内皮细胞上的受体，从而阻止纤维蛋白溶解并增加血栓形成的风险[22]。

4 Lp(a)下降的心血管益处

目前临床无降低Lp(a)的专一药物，因此对于降脂治疗的心血管获益，尚不能完全独立分析基线Lp(a)或Lp(a)水平变化的贡献，但有研究证实Lp(a)下降可独立地降低心血管疾病风险。一项孟德尔随机研究[23]，通过遗传预测血浆Lp(a)和冠心病风险的关系，结果显示Lp(a)浓度较前下降50、80和100 mg/dL，可使在3～5年随机试验中发生冠心病事件的风险分别降低10%～12%、18%～20%和22%～25%，其中Lp(a)浓度下降100 mg/dL与LDL-C水平降低1 mmol/L具有相同的冠心病风险相关性，表明其临床效益可能同Lp(a)浓度下降的绝对值成正比。Bittner等[24]最近的研究表明，在急性冠脉综合征后1～12个月，共18 924例患者(已接受高强度他汀类药物治疗)被随机分为使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9)抑制剂alirocumab组或安慰剂组，随访2.8年(中位数)，观察的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)是冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性脑卒中，或需住院治疗的不稳定型心绞痛。结果显示alirocumab降低Lp(a) 5.0 mg/dL(四分位数范围：0～13.5 mg/dL)，可降低MACE风险(HR=0.85，95%CI0.78～0.93)。经调整其他相关因素后，提示alirocumab诱导的Lp(a)下降是减少MACE的独立因素，而与同时产生的LDL-C或非高密度脂蛋白胆固醇降低效应无关，但是Lp(a)对MACE风险降低的绝对贡献与基线Lp(a)浓度相关，Lp(a)越高其绝对贡献越大，研究表明Lp(a)是急性冠脉综合征患者一个重要预后因素，同时也是潜在的重要的独立治疗靶点。

5 Lp(a)相关降脂治疗新进展

Lp(a)水平和心血管疾病显著相关，但过去针对Lp(a)的治疗方法一直未能令人满意。治疗性生活方式改变是心血管疾病风险预防的有效治疗策略，但研究表明Lp(a)受饮食及环境影响较小[11]。烟酸表现出降低Lp(a)浓度的作用，但存在潜在的不良事件风险，并且其对心血管事件的潜在益处未能得到证实[25]。脂蛋白单采降低Lp(a)在一些研究中显示出良好的效果，且证实可减少心血管事件发生[26]，但由于目前尚无指南或共识对单采标准统一化，同时受成本限制，很少有医院能提供这种治疗。随着研究的不断进展，一些新的降脂药物表现出降低Lp(a)的良好效果。

5.1 PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂作为一种新的降脂药物，现已临床获批用于降低LDL-C，但相关研究已证实其降Lp(a)的作用。一项研究关于PCSK9单克隆抗体(PCSK9-mAb)对血清Lp(a)浓度的影响进行meta分析[27]，包括27项随机临床试验，共有11 864例参与者，结果显示PCSK9-mAb可显著降低Lp(a)水平(-21.9%，95%CI-24.3%～-19.5%)，而与PCSK9-mAb的类型、治疗时间、治疗方法和基线Lp(a)水平等无关。其中以alirocumab每周150 mg(-24.6%，95%CI-28.0%～-21.2%)和每月140 mg(-26.8%，95%CI-31.6%～-21.9%)下降幅度最大。同时通过meta回归分析，LDL-C水平下降越明显，则Lp(a)水平下降幅度也越大。inclisiran作为一种小干扰RNA(siRNA)可沉默PCSK9的表达，也被证实可降低Lp(a)，单剂量组(200、300或500 mg)或双剂量组(100、200或300 mg，第1天和第90天)在主要疗效时间点(第180天)，两组的Lp(a)降低的中位数分别为-18%～-14%和-26%～-15%，与第180天的基线水平相比，300 mg双剂量组中约90%的参与者Lp(a)水平下降[28]。

5.2 ziltivekimab

ziltivekimab是一种新型的IL-6配体抑制剂，IL-6作为一种血管危险炎症生物标志物，可参与宿主防御、免疫细胞调节、细胞增殖和分化等，相关研究[29]表明其与动脉粥样硬化、血栓及动脉瘤的形成密切相关。ziltivekimab正是为治疗动脉粥样硬化疾病而开发的IL-6配体抑制剂，近日发布的RESCUE 2期临床试验[30]，结果显示其可降低动脉粥样硬化高危患者多种与炎症和血栓形成相关的生物标志物水平，C反应蛋白水平可降低92%，同时降低Lp(a)。RESCUE 2期临床试验是一项随机、双盲、多中心试验，共纳入264例患者，264例患者随机均分入ziltivekimab 7.5、15 和30 mg三个剂量组及安慰剂组，结果显示，在合并中重度慢性肾脏病且C反应蛋白水平升高的高危ASCVD患者(高残留动脉粥样硬化风险和高残留炎症风险)中，分别应用ziltivekimab 7.5、15和 30 mg治疗12周，中位高敏C反应蛋白水平分别降低77%、88%和92%，Lp(a)水平分别降低16%、20%及25%，且表现出良好耐受性和安全性。

5.3 pelacarsen

pelacarsen是RNA治疗时代下的新型药物，作为一种针对ApoA开发的肝细胞导向反义寡核苷酸，其设计被肝细胞高度和选择性摄取，通过靶向肝LPA基因mRNA，与配体结合而减少ApoA的产生，以及同ApoB的组装，从而降低Lp(a)浓度[31]。pelacarsen现已进入第三阶段试验，而既往的试验中已取得令人满意的结果。在第二阶段随机对照试验中，对286例已有心血管疾病和基线Lp(a)>60 mg/dL的患者进行持续25～27周的研究，结果显示所有治疗组Lp(a)均明显降低。与安慰剂组相比，服用pelacarsen每4周20 mg、每4周40 mg、每2周20 mg、每4周60 mg和每周20 mg，Lp(a)平均下降率分别为35%、56%、58%、72%和80%[32]。试验表明，所有受试剂量均可显著降低Lp(a)，而每周20 mg可使降幅最大达到80%，其疗效呈剂量依赖性，可使98%的受试者达到Lp(a)<125 nmol/L(50 mg/dL)的适宜水平，且具有良好的安全性及耐受性。第三阶段试验从2020年开始正在进行，并计划于2024年结束。

6 小结

Lp(a)作为一种遗传相关的致动脉粥样硬化危险因素，目前的研究已证实其与ASCVD的发生发展密切相关。虽然已有相关研究证实靶向有效干预降低Lp(a)可降低心血管事件的风险，但仍需大规模的临床试验证据来支持，而新的降脂药物具有实现这一目标的潜力，如反义寡核苷酸pelacarsen，其已进入第三阶段试验，这也为将来的Lp(a)治疗及研究带来理论基础和新的曙光。