首发产后抑郁症患者脑功能网络间功能连接研究

马 江 石 岩 阳文秦 胡良波 黄俊浩 刘文罡 肖正华 杜小燕

产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是产后妇女常见的精神障碍疾病，对家庭和社会有严重影响。PPD的发病机制主要从病理生理方面进行探讨，包括遗传因素、生化因素、神经炎症变化等［1］，但具体机制尚不清楚。磁共振精神影像在临床应用中有重要意义［2］，已成为揭示PPD发病机制的重要方法［3］。先前研究表明，PPD患者脑灰白质结构存在异常［4-5］，PPD患者情绪网络（affective network，AN）多个脑区存在静息态功能连接（functional connectivity，FC）改变［6］。既往研究认为MDD患者的发病机制存在高级脑功能网络之间的交互作用异常［7］，PPD患者可能具有类似的脑网络间功能连接变化机制，目前国内外文献未见报道。本研究采集首发产后抑郁症患者和健康产妇静息状态脑组织血氧水平依赖（blood oxygen level‑dependent，BOLD）数据，利用感兴趣脑区之间功能连接 （ROI‑to‑ROI connectivity，RRC） 方法探索PPD患者脑功能网络间功能连接的变化，为寻找PPD患者神经病理机制提供影像学依据。

方 法

1. 研究对象

招募2017年12月—2021年6月首发PPD患者28名（病例组）和健康产妇（healthy postpartum women，HPW）28名（对照组）为被试。本研究已获得单位医学伦理委员会（2019年科伦审第112号）批准。所有受试者自愿参加并签署知情同意书。

1.1 病例组

入组标准：①符合《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM‑5）产褥期抑郁诊断标准，由心理门诊诊断PPD；②年龄20~40岁，右利手；③爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）评分≥9分；④产后4~8周，首次发病，未使用任何药物治疗。排除标准：①DSM‑5诊断的其他精神障碍类疾病；②现病史或既往史存在神经精神疾病或严重躯体疾病；③药品滥用或成瘾史、激素药使用史；④磁共振检查禁忌。

1.2 对照组

入组标准：①健康产妇，年龄20~40岁，右利手；②产后4~8周EPDS量表评分≤3分；③其他社会因素（教育、家庭情况等）与病例组匹配。排除标准：①现病史或既往史存在神经精神疾病或严重躯体疾病；②药品滥用或成瘾史、激素药使用史；③磁共振检查禁忌。

2. 数据采集

2.1 临床资料收集

采集受试者一般临床资料，包括姓名、年龄、教育年限、工作情况、妊娠情况、分娩方式、婴儿性别及喂养方式等。使用EPDS量表评估受试者抑郁情况。

2.2 MRI数据采集

采用西门子3.0T磁共振扫描仪（Siemens Verio Dot）。受试者仰卧位、头先进，用泡沫垫限制头动，外戴耳机降低扫描噪声的影响，并嘱其在MR扫描期间保持身体静止、闭眼、清醒、无有意主动思维。使用基于磁化准备的快速梯度回波（3D Turbo FLASH）MPRAGE序列采集颅脑结构数据，失状位扫描，扫描 参 数 ：TR 2 300 ms，TE 2.27 ms，TI 900 ms，FOV 250 mm×250 mm，矩阵256×256，层厚1.0 mm，层间距0 mm，扫描层数192层。使用fid‑EPI序列采集静息态BOLD数据，横断位扫描，扫描参数：TR 3 291 ms，TE 30 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩阵74×74，层厚3.0 mm，层间距0 mm，扫描层数48层，扫描180个时间点，采集时间597 s。

2.3 数据预处理

使用mricron（NITRC：MRIcron：Tool/Resource Info）软件将图像格式由DICM转换为NIfTI，在MATLAB R2013b平台用SPM12（SPM12 Software‑Statistical Parametric Mapping（ucl.ac.uk））进行结构像原点校正。基于SPM的功能连接性分析工具箱CONN18.b（https：//www.nitrc.org/projects/conn/）［8］用于数据预处理和进一步分析。CONN基本设置后进行数据预处理：去除初始扫描时间点（10个），时间层校正，头动估计和校正，功能离群点检测，结构像中心坐标归零，图像配准、结构像分割、空间标准化为MNI152空间（蒙特利尔神经病学研究所标准脑空间）。预处理后，回归协变量（头动参数、脑脊液、脑白质信，功能离群点）以及低通滤波（0.01~0.08 Hz）进行去噪。经过图像质量控制，去除不满足要求（头动平移>2.5 mm或者旋转>2.5°）的受试者，最终PPD组与HPW组纳入分析受试者各22名。

3. 数据分析统计

3.1 功能连接分析

一阶分析使用CONN的脑功能网络（HCP‑ICA networks）模板的32个ROI，这些ROI组成的脑网络是对人类连接组项目数据集（497个受试者）的独立成分分析所得，其中默认网络（default mode network，DMN）4个ROI、感觉运动网络（sensori motor network，SMN）3个ROI、视觉网络（visual network，VN）4个ROI、 突 出 网 络 （salience network，SN）7个ROI、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）4个ROI、额顶网络（fronto parietal network，FPN）4个ROI、语言网络（language network，LN）4个ROI以 及 小 脑（cerebellar network，CN）2个ROI。从未平滑的数据中计算ROI内的平均BOLD时间信号。CONN二阶分析协变量中设计对比矩阵，1~22受试者为健康产妇组（HPW）、22~44受试者为产后抑郁组（PPD），功能连接分析选择ROI‑to‑ROI，采用加权一般线性模型（weighted GLM）和双变量相关，功能网络的节点作为种子点，计算每个受试者的连通性矩阵，评估PPD和HPW之间的FC差异。

3.2 统计学分析

采用SPSS26软件。计量资料进行夏皮洛‑威尔克检验（Shapiro‑Wilk test）正态分布检验，服从正态分布的指标使用独立样本t检验，数据用表示，相关性分析采用皮尔逊（Pearson）相关，不服从正态分布的指标使用非参数检验即独立样本秩和检验，数据用M（Q1，Q3）表示，相关性分析采用斯皮尔曼（Spearman）相关。计数资料用构成比表示，用χ²检验。P<0.05表示差异有统计学意义。ROI‑to‑ROI功能连接比较在CONN中进行，采用t检验，显著性值设为P=0.05，FDR校正。EPDS评分与PPD组FC差异脑区进行Spearman相关性分析。

结 果

1.病例组与对照组临床资料

病例组和对照组各22名纳入分析，在年龄、教育年限、分娩方式、喂养方式、妊娠情况、工作情况、婴儿性别方面差异无统计学意义（P>0.05），EPDS评分差异有统计学意义（Z=-5.84，P<0.001）。详见表1。

表1 产妇临床资料

2.病例组与对照组脑网络FC的改变

与对照组相比，病例组FPN左外侧前额叶皮质（LPFCL）与SMN各脑区（顶部t=-3.58、P=0.013，左 侧t=-3.19、P=0.013， 右 侧t=-2.82、P=0.023，FDR校正）FC减弱，FPN右外侧前额叶皮质（LPFCR）与SMN左侧感觉运动区（t=-2.76，P=0.042，FDR校正）FC减弱，DMN内侧前额叶皮质（MPFC）与DAN右侧额叶视区（FEFR；t=-3.04，P=0.041，FDR校正）FC减弱，SN前扣带皮质（ACC）与FPN.LPFCL（t=-2.73，P=0.047，FDR校 正）、DMN.MPFC（t=-2.72，P=0.047，FDR校正）FC减弱（表2，图1、2）。

图1 产后抑郁症功能连接（FC）图

表2 功能连接（FC）减弱脑区

3.病例组FC减弱脑区与EPDS评分间相关性

对病例组FC减弱脑区与EPDS评分之间的相关性进行分析，结果显示无统计学意义（P>0.05）。

讨 论

本研究显示，PPD患者存在多个脑网络脑区之间的FC减弱，主要涉及FPN.LPFC、SMN各脑区、

DMN.MPFC、SN.ACC、DAN.FEFR。

图2 SN.ACC功能连接（FC）图

FPN也称中央执行网络（central executive network，CEN），控制外在任务选择和行为，LPFC是FPN的关键脑区与认知活动，解决复杂问题和工作记忆等有关。SMN负责处理外部刺激、感受内部感知、评估感官并产生运动反应，SMN与FPN协作任务处理。Bembich等［9］研究发现，当PPD母亲观察到新生儿疼痛时，体感皮质反应变得迟钝，这可能是受到PPD症状的抑制，表明PPD患者的FPN不能有效配合SMN对外部刺激和内部知觉的反应。既往研究［5］发现，PPD患者前额叶和顶叶皮质结构发生改变，可能导致PPD患者FPN受损。许国勤等［10］研究发现颅脑创伤的患者在执行认知任务时，激活更多的脑区，包括LPFC，说明抑郁可能会影响FPN功能。本研究发现PPD患者静息态下FPN.LPFCL与SMN各脑区及SN.ACC之间FC减弱、FPN.LPFCR与SMN左侧感觉运动区FC减弱，可能正是FPN受损所导致，FPN对SMN接收外部刺激的反应和对SN调节的反馈下降，导致了PPD患者在主动活动任务中出现对外部刺激反应迟钝，这可能是PPD患者认知控制缺陷及情绪处理障碍的内在机制。

DMN与FPN存在相反的关系，在个体静息态下保持活动，并在大脑进行内部思考时变得活跃，DMN功能异常与精神障碍相关［11］。DAN是与FPN相关的网络，DAN的活动受到FPN的调控，DAN的功能是提供自上而下的注意力定向，FPN决定DAN下一步活动，引导DAN的注意力集中在任务的持续和目标导向的刺激反应上，使大脑处于高度集中状态，以确保主动任务的完成。个体健康状态下，DMN与FPN、DAN保持协调平衡。先前的研究发现，PPD患者在左后扣带回、左楔前叶的自发神经活动增加［12］，这2个脑区属于DMN，说明PPD患者在静息态时DMN活动改变，DMN与FPN等反相关网络神经活动同步性下降，本研究发现PPD患者DMN.MPFC与DAN.FEFR及SN.ACC的FC减弱，可能是由DMN.MPFC活动改变导致，致使PPD患者内在平衡和注意力受损，DMN活动改变可能是PPD患者消极思维的内在机制。

SN涉及注意力、工作记忆和其他认知过程，调节DMN和FPN之间的切换［13］。SN与边缘系统协作处理疼痛、情绪、奖励和动机，在人体对情绪的反应处理中起作关键作用。DMN.MPFC是DMN的关键脑区，负责与自我和他人相关的社会认知加工，MPFC在神经系统疾病中扮演重要角色［14］。SN.ACC在连接边缘系统和前额叶皮质通路中起重要作用，并参与大脑皮质的注意和信息处理。郭定波等［6］发现ACC是PPD情绪障碍的重要脑区。本研究发现PPD患者SN.ACC与FPN.LPFCL及DMN.MPFC的FC减弱，LPFC、ACC、MPFC之间不能进行有效的信息交流，出现自上而下的情绪调节障碍，导致PPD患者情绪或唤醒的上调或下调受损。同时FPN与DMN切换能力下降，内在平衡受损。Zhang等［15］发现PPD患者双侧背内侧前额叶皮质及背侧前扣带皮质等脑区镜像同伦体素的功能连接明显减少，本研究与之相吻合，PPD患者的额叶‑边缘连接在情绪调节上受损，这可能是PPD患者情绪调节障碍的内在机制。

对MDD的研究表明，MDD额顶网络FC减弱［7］，PPD可能与MDD有相似的脑网络障碍机制，都具有认知控制缺陷。PPD患者的右背外侧前额叶及扣带回的自发神经活动较MDD弱，PPD倾向于情绪调节障碍［12］，这是PPD与MMD的不同之处。

综上所述，本研究提示PPD患者可能存在FPN受损、DMN活动改变、SN调节障碍，这3个神经认知网络之间存在交互作用异常。本研究不足之处：小样本量可能导致结果的假阴性增加；本研究以脑功能网络作为研究对象，会遗漏一些重要脑区功能连接，如皮质下核团；神经递质与激素改变是PPD病理机制的神经生物学基础，未来应结合这方面的内容共同探讨。