早期和晚期帕金森病患者脑铁含量的QSM评价

蒋 爽 邵 华 阿卜杜热合曼·阿卜力米提 王云玲 丁 爽

帕金森病（Parkinson's disease，PD）的主要病理学变化是多巴胺神经元丢失、路易小体出现及铁超载［1］，但其诊断主要基于临床评估，缺少诊断的客观指标及影像学证据。随着MRI技术的不断发展，许多MRI技术被应用于人脑铁含量的定量研究中，其中定量磁化率成像（QSM）是当下认为最具准确度的方法之一，更能够敏感而准确地定量检测脑组织内铁含量改变［2-3］。在本项研究中，通过使用QSM功能成像比较帕PD患者和健康对照者脑深部核团中及丘脑区的铁含量，寻找与PD发病机制可能相关的区域及诊断PD潜在的影像学指标。此外，进一步将QSM的数据与临床疾病分级进行相关性分析，探究脑铁异常代谢与PD临床症状的严重程度之间是否存在相关性。

方 法

1. 临床资料

本项研究所有受试者均已签署知情同意书，总共评估了44名受试者，其中29名为经临床确诊的PD患者（男17例，女12例），15名为健康志愿者［平均年龄为（60.80±8.76）岁，男7例，女8例）］。

PD组纳入标准：①特发性PD的诊断；②本次检查前均未接受PD手术，能够配合并耐受头颅MRI检查，排除标准：①PD综合征；②脑血管疾病、癫痫发作、脑外科手术、脑肿瘤、中度至重度头部外伤的病史；③用抗精神病药物或任何其他可能影响临床评估的药物治疗；④部分核团存在生理性和/或病理性钙化者。同时按Hoehn‑Yahr分级量表对PD患者临床症状严重程度进行分级：Ⅰ~Ⅱ级为早期PD，共14例（男8例，女6例），平均年龄（59.79±9.89）岁，归入早期PD（PD‑1）组；Ⅲ~Ⅳ级为晚期PD，共15例（男9例，女6例），平均年龄（61.80±9.60）岁，归入晚期PD（PD‑2）组。

健康对照（HC）组纳入标准：性别比例、年龄及教育程度与PD组匹配且无内科疾病和神经系统疾病，无运动障碍临床症状，无长期服用影响神经系统药物史；CT检查无脑内异常钙化。

2. 磁共振检查方法

所有磁共振图像采集均使用西门子Siemens 3.0 T MRI机，采用16通道头线圈，进行MR常规序列及QSM功能序列扫描，扫描基线选择前‑后联合水平线，扫描范围从枕骨大孔至颅顶。常规序列扫描包括轴位T1WI、T2WI、T2WI‑液体抑制反转恢复（FLAIR）扫描及T2WI矢状位扫描。功能序列QSM扫描参数：TR=5 500 ms，TE=3.60 ms，FOV=240 mm×240 mm，矩阵256×256，层数为64层，层厚2 mm，翻转角为20°，采集时间为378 s。

3. 图像分析

将所采集QSM图像数据导入MATALAB后处理软件进行处理，获得QSM result图像资料。在QSM的图像中，深灰色物质核中的较亮的信号强度代表高磁化率，这表明铁含量更高。使用MRI Convert软件将QSM result图像的DICOM格式转换为NIFI格式，在MRI Cron软件中手动勾画感性区来获得定量磁敏感值，感性区包括双侧尾状核头、苍白球、壳核、丘脑、黑质、红核，测量连续的3个层面，取双侧均值作为最终统计值；由2名有经验的影像科医师对图像进行感兴趣区（ROI）的绘制并测量定量磁敏感值。另1名高年资医师对所绘ROI区进行评估，对有异议的ROI区，讨论达成一致。

4. 统计学分析

所有统计分析均采用统计软件包SPSS 24.0软件。首先对PD组、HC组的年龄（独立样本双尾t检验）、性别（卡方检验）的差异性进行分析。采用单因素方差分析检验PD‑1组、PD‑2组、HC组组间的各核团定量磁敏感值的差异性，两两比较采用LSD法；临床Hoehn‑Yahr分级与各个基底核团磁敏感值的相关性采用Spearman相关分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

结 果

1.PD组、HC组的临床资料比较

PD组与HC组的年龄及性别比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.各组各个核团及丘脑区定量磁敏感值的比较

PD组及HC组的QSM参数图显示，HC组中脑水平双侧黑质红核信号亮度较PD组低（图1）。研究结果显示，PD‑1、PD‑2及HC组黑质的定量磁敏感值分别 为 （74.25±26.25） ×10-3ppm、（128.74±42.64） ×10-3ppm、（72.16±32.49）×10-3ppm，呈逐级递增的关系，但PD‑1组与HC组间差异无统计学意义（P>0.05），而PD‑1组、HC组与PD‑2组间差异均有统计学意义（P<0.05）。PD‑2组红核和苍白球的定量磁敏感值较PD‑1、HC组明显升高，表明铁沉积量明显增加，而PD‑1组与HC组间差异无统计学意义（P>0.05）。各组壳核的磁敏感值分别为（59.82±17.62）×10-3ppm、 （81.41±28.98） ×10-3ppm、 （80.40±23.20）×10-3ppm，PD‑1组与HC组、PD‑2组间差异有统计学意义（P<0.05）。而丘脑及尾状核在各组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

图1 典型病例影像

3.各组各个核团及丘脑区定量磁敏感值与临床严重程度的相关性

根据Hoehn‑Yahr分级的不同，黑质的定量磁敏感值呈现逐渐递增的趋势，早期PD苍白球及红核铁沉积量变化不明显，而晚期PD铁沉积量明显增加，晚期PD壳核铁沉积量较早期明显增加。其中黑质、红核、壳核及苍白球的铁沉积量异常与临床PD严重程度均具有相关性（r=0.586、0.497、0.419、0.497，P<0.05）。详见表1。

表1 PD组与HC组各个基底核团及的磁敏感值的比较及相关性分析

讨 论

帕金森病（PD）主要是由于黑质-纹状体通路的破坏，造成脑内多巴胺含量降低的一种神经系统退行性疾病，病情呈进行性发展，发病人群以中老年为主。近年来，铁代谢异常被认为参与了PD的发病机制，但迄今为止，对于PD发病机制中的铁水平异常升高与PD发生发展之间关系尚不明确。随着MRI技术与图像分析方法的不断进步，多种MRI功能序列可以定量分析PD患者脑铁沉积量的改变，探究其与病情发生发展的关系。

目前，PD的诊断主要依靠临床病史及体征，PD至今都无特异性影像学指标。MRI因其无创性及高分辨率在临床实践中得到广泛的应用，利用MRI诊断PD的同时还能结合MRI的优势排除局灶性病变、脑血管病及其他非典型PD综合征。近年来，人们采用各种方法测量体内的铁沉积，并且已经达到定量分析铁沉积的水平。Liu等［4］采用QSM技术对正常人脑深部灰质核团的铁沉积采用区域及全局分析方法，得到了定量磁敏感值与铁浓度之间的定量关系，表明QSM可以用来定量测量大脑结构中的脑铁代谢环境，并且这种方法对脑铁沉积的区域变化十分敏感。同时Shahmaei等［5］的研究也指出，QSM功能序列较R*图及磁敏感加权成像（SWI）序列更能够敏感而准确地定量检测脑组织内铁含量改变。

本研究通过将PD患者按Hoehn‑Yahr分级分为早期组及晚期组，旨在发现早期PD患者铁沉积变化规律，进一步寻找潜在的早期PD影像学诊断指标。本研究发现除壳核外，其余所有核团及丘脑区的定量磁敏感值在早期PD患者与正常对照组间均无统计学差异，说明早期PD患者铁异常升高不明显，并不能作为诊断早期PD的可靠指标。而在壳核中，早期PD患者的铁沉积量明显低于正常对照组，而晚期未出现铁过度沉积。说明壳核中可能存在铁代谢通路，可以降低铁离子的过度沉积，在基底神经节的功能神经解剖学模型中，PD患者从壳核到苍白球的γ‑氨基丁酸（GABA）能通路的活性增加。利用GABA导致铁浓度降低的实验证据表明，PD大脑壳核中铁浓度降低可能是由于GABA代谢的改变［6-7］。但既往研究发现QSM所测量的壳核定量磁敏感值并不准确，尸检结果证实，钙、镁等离子在壳核中的沉积量随年龄增加而增加，因此QSM对壳核中铁沉积的准确性较低可能是其他顺磁性物质沉积影响增大所致。同时本研究结果表明，丘脑及尾状核处定量磁敏感值在各个组间均无差异，这与既往研究结果是一致的，因此认为丘脑、尾状核处铁沉积量的增加可能是正常人年龄增长所导致的老化现象［8］。

既往多数铁沉积研究聚焦于中脑水平黑质红核区，多数研究均证实铁异常沉积以黑质较为显著［9-10］，但随着相关研究的开展，人们发现铁异常沉积不局限于黑质纹状体多巴胺通路，而是沿着皮质-基底节-丘脑-皮质神经网络渐进性发展［11］。本研究结果显示，PD组多个核团的定量磁敏感值与健康对照组均有明显差异，说明PD患者多个脑灰质核团存在铁代谢异常与铁离子的过度沉积，同时在疾病进展过程中，PD患者的部分核团中存在着渐进性铁沉积，说明部分核团的定量磁敏感值与PD病情进展具有一定的相关性。本研究结果表明，PD患者脑内的沉积并不局限，而是进行性向整体发展的过程。早期PD患者各个核团铁沉积量不明显，仅仅是黑质区铁沉积量略增加，但随着病情进展，红核、苍白球等均出现异常铁水平的升高。说明铁沉积在脑内可能是呈整体性分布的，同时存在分布的差异性［12］。

本研究发现黑质，红核、苍白球及壳核的定量磁敏感值均与Hoehn‑Yahr分级存在显著相关性。PD患者临床分级与黑质定量磁敏感值存在显著正相关，这与周涛等［13］的研究结果一致。因此，表明黑质内的铁代谢异常与PD病理生理学机制显著相关。同时目前研究发现黑质内具有更加细致的解剖结构，且各个结构之间的铁沉积量并不一致，黑质致密部的铁沉积显著高于黑质网状部，黑质铁沉积最先聚集于黑质小体‑1，因此使用QSM来分别获得黑质各部更准确的信息，有待进一步研究。此外PD患者红核及苍白球中的铁沉积较对照组明显增加，而且与疾病的临床分期显著相关，红核及苍白球对于PD的诊断具有较好的特异度和灵敏度，红核及苍白球的定量磁敏感值的研究可以重点应用于疾病分期［14］。而PD患者壳核的铁沉积量与临床分级也存在一定的相关性，但PD临床分期与壳核QSM值的弱相关性表明壳核不能作为QSM评估PD的合适选择。

本研究中病例数相对较少，有待进一步增加样本量进行研究分析；同时本研究采用的是平均定量磁敏感值，未根据PD患者症状轻重侧进行测量及对比研究，有研究表明，PD患者双侧基底核团铁沉积存在横向不对称性，而平均定量磁敏感值会使这种不对称性消失［15］。

综上所述，QSM作为一种新的核磁功能成像序列，能量化各种组织的磁敏感值强度，准确定量测定其铁含量变化情况。PD患者黑质、红核、苍白球的定量磁敏感值有助于PD的诊断和分期，特别是黑质的铁代谢异常与PD发生发展高度相关。通过QSM定量评价PD患者脑内各个感兴趣区的脑铁沉积量，能为临床PD诊断及分级提供客观依据。