灵宝护心丹治疗病态窦房结综合征的药物经济学评价

张雅宣 王 佳 张亚云 余金明*

病态窦房结综合征（sick sinus syndrome, SSS）是一种难治性心脏疾病，由于窦房结及其周围组织病变，导致起搏或传导功能异常，从而表现出一系列心律失常的临床综合征[1]。SSS临床表现为多种心律失常，主要包括窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性停搏等，症状多以心动过缓所致的心、脑供血不足为主，呈间歇性发作[2]。研究发现，3%的SSS与冠状动脉疾病相关[3]，冠状动脉出现粥样硬化会导致窦房结细胞出现长期慢性缺血和缺氧，从而引起窦房结功能不全[4]。SSS好发于老年人，其发病率与年龄正相关[5]，随着中国老年化日趋严重，SSS发病率呈逐年上升趋势[6]。目前，西医在治疗SSS方面尚无特效药，一般以应用麻黄素、阿托品或异丙肾上腺素缓解症状和预防心脑缺血等发生为主，但长期应用或严重病例的疗效并不理想。植入人工心脏起搏器、干细胞移植等虽为目前较好的治疗方法，但因价格昂贵，有创伤且易感染等因素导致应用受到限制。近年来，中医药治疗SSS的优势逐渐被关注，大量临床研究显示中医药治疗本病具有良好的疗效且不良反应少[6-8]，然而大多数中成药治疗周期较长，多以2～3个月为一个疗程，因此如何选择经济有效的中成药是临床治疗SSS的重点。灵宝护心丹作为治疗心血管类的中成药代表，是由人工麝香、蟾酥、人工牛黄、冰片、红参、三七、琥珀、丹参、苏合香9味中药材制成的红棕色浓缩水丸。其气香，味苦、辛、微麻，具有强心益气、通阳复脉、芳香开窍、活血镇痛的功效，用于气虚血瘀所致的胸痹，症见胸闷气短、心前区疼痛、脉结代；心动过缓型SSS及冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛、心律失常见上述证候者。研究显示，灵宝护心丹治疗SSS的疗效确切且不良反应较少[9-11]。为探讨灵宝护心丹治疗SSS的经济性，了解单位疗效所需的成本，本研究对该药进行药物经济学评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以“灵宝护心丹”为关键词在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库等数据库进行文献检索，以“Lingbao Huxin Pills”为关键词在Cochrane Library、Medline、EMBASE、ISI Web of Science和BIOSIS Previews 等外文数据库进行文献检索，检索时限为2000年1月至2021年7月，未设定语言、国别等限制。检索策略根据数据库特点进行相应调整，并辅以手工检索其他资源以获取文献。通过摘要阅读进行初步筛选，然后阅读全文进行进一步精确筛选。

1.2 纳入标准

1）原始文献内容为灵宝护心丹（雷允上药业集团有限公司）治疗SSS的临床试验；2）参照国内外权威诊断标准确诊为SSS；3）有明确的治疗有效率；4）药物规格及用法用量等资料完备明确。

1.3 排除标准

1）描述性研究、动物实验的文献；2）两种及以上中成药联用、两种及以上西药联用或3种及以上药物联用的临床研究；3）观察组或对照组未体现具体临床疗效数据或所用药物种类不明确的研究；4）前后数据矛盾、结局变量不全或与其他文献不一致及无需统计指标的文献；5）重复发表的文献。

1.4 成本-效果分析

根据纳入文献中报告的灵宝护心丹治疗SSS的疗效数据，对灵宝护心丹治疗SSS进行药物经济学评价，并采用成本-效果比（cost-effectiveness ratio,CER）作为评价指标[12]。CER是采用成本与效果的比值表示1份效果所需要的净成本，可直接反映成本与效果的最佳结合点。

采用的治疗周期为2个月，均为自身前后对照产生的有效率等数据，灵宝护心丹的日均成本数据来源于2020年药智网公布的全年药品中标价格的平均值，依据纳入文献报告的治疗有效率作为效果，计算CER=治疗成本/治疗有效率。

1.5 敏感性分析

考虑到市场经济和国家医改政策的调整，药品价格会有所变化，同时在治疗不同群体时的有效率也会有所差异。本研究将使用现实数据进行敏感性分析，对于无法获得浮动范围信息的模型参数，将假定其上下浮动10%[13]，药品成本和有效率分别浮动±10%进行敏感性分析，并计算CER的浮动范围。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索获得灵宝护心丹相关中文文献8篇，未检索到相关英文文献，通过阅读题目、摘要后排除4篇，全文阅读后排除2篇，经筛选最终纳入2篇灵宝护心丹治疗SSS相关文献[9-10]，其基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本资料

2.2 经济学评价结果

2.2.1 灵宝护心丹治疗SSS的成本-效果分析结果 结合两项研究中治疗方案的成本计算CER。见表2。两项研究中灵宝护心丹治疗SSS获得单位有效率分别需花费17.23和14.24元。

表2 灵宝护心丹治疗SSS的成本-效果分析

2.2.2 敏感性分析 结果显示成本和有效率分别浮动±10%对结果的影响较小，当灵宝护心丹价格发生变化时，CER 值变化范围为12.82～18.95；当有效率发生变化时，CER值变化范围为12.95～19.14。见表3。

表3 灵宝护心丹治疗SSS的敏感性分析

2.3 灵宝护心丹治疗SSS的不良反应

3篇文献[9-11]对灵宝护心丹治疗SSS的不良反应进行了分析，灵宝护心丹治疗SSS的不良反应较轻微，大多为口干、上腹饱胀、食欲减退、恶心呕吐等轻微胃肠道症状，少数患者出现结膜炎、失眠等现象，治疗前后未出现血常规、肝肾功能、血糖、血脂等指标明显变化。

3 讨论

SSS又称窦房结功能不全，是由窦房结及其邻近组织病变导致窦房结功能受损和冲动传导异常引起的心律失常，是临床上公认较为难治的心血管病之一[14]。目前，SSS主要以药物提升心率及起搏器治疗为主，常用西药可导致快速性心律失常等不良反应，最终仍需以植入心脏起搏器为主要治疗手段[15]，然而昂贵的价格以及较多的不良反应限制了起搏器的广泛应用。SSS在中医上属于“心悸”“厥证”“胸痹”“怔忡”“眩晕”等范畴，迟脉是该病的主要临床表现，更甚者出现损脉。于作盈等[16]认为，阳气亏虚致寒凝气结，心脉失养，病久及阴，阴阳两虚；魏执真[17]则认为，本病乃因先天禀赋不足，气虚则血行不畅，因虚致瘀，心脉不畅而发此病。结合现代诸多医者观点以及既往研究表明，气血是人体维持正常机能的物质基础，而气血以通为贵，气血失和则导致疾病丛生，心脏正常活动有赖于心气的鼓动，若心气亏虚，则无法正常推动血行，从而影响脉道的通利，瘀血阻滞心脉则致SSS患者出现心悸、胸闷、头晕、脉迟缓或结代等临床症状。因此治疗该病应以益气通脉、活血化瘀为主要原则。

灵宝护心丹所含中药材大多属心经，方中红参大补元气，三七益气活血又止痛，使气足阳旺，血脉流通[18-19]；合以麝香、蟾酥能增加强心作用，提高冠状动脉流量，增强心肌收缩功能[20]；牛黄能清心解毒、解痉镇痛[21]；麝香、苏合香、冰片不但芳香开窍，且可行气开郁，使瘀血痰浊，随气而化[22]；再配以琥珀、丹参宁心安神、养血活血[23]。全方组成紧密，相辅相成，共奏强心益气、通阳复脉之功效，更有芳香开窍、活血镇痛之用。现代药理学研究表明，灵宝护心丹具有增强心肌收缩力，增加冠状动脉血流量，提高心率，降低心肌氧耗量的作用[9]。此外，网络药理学研究结果显示，灵宝护心丹可以通过多靶点多途径治疗心肌梗死[24]；Tan等[25]通过对心肌梗死大鼠模型进一步研究发现，灵宝护心丹对心肌梗死大鼠模型具有治疗作用，能够抑制心肌梗死发作时的炎症和细胞凋亡，且通过上调Sirt1蛋白的表达来调控FOXO1和NF-κB信号通路，最终发挥抗心肌梗死的作用。以上研究显示，灵宝护心丹是SSS良好的治疗药物。

本研究纳入2篇灵宝护心丹治疗SSS的文献，从有效性和经济性角度系统地分析灵宝护心丹在治疗SSS方面的优势。研究显示，灵宝护心丹治疗SSS有效率分别达63.0%和76.2%，且获得单位有效率分别需要花费17.23元和14.24元；敏感性分析显示，当治疗成本和有效率分别浮动±10%时，灵宝护心丹治疗SSS获得单位有效率需要花费的成本在12.82～19.14元，因此治疗成本和有效率发生变化时对CER的结果影响较小。此外，有研究[26]探讨了灵宝护心丹联合双心医学模式治疗心身疾病的临床疗效。心身疾病也被称为心理生理疾病，是指心理社会因素在疾病的发生、发展过程中起重要作用的躯体器质性疾病和躯体功能性障碍[27]。结果显示，观察组有效率显著高于对照组，且灵宝护心丹治疗身心疾病获得单位有效率需花费11.01元，较对照组增加单位有效率需多花费1.29元。综合上述研究，灵宝护心丹治疗SSS的有效率较高，根据费用效果分析，灵宝护心丹治疗SSS获得单位有效率地花费在14～17元。因此从药物经济学角度评价，灵宝护心丹治疗SSS所花费的成本完全值得。

本研究的局限性主要在于检索到的文献较老，没有更新关于灵宝护心丹治疗SSS的研究。纳入的两项研究并非随机对照研究，均为自身前后对照的临床疗效观察研究，且采用自身前后对照设计，没有随机平行对照临床设计方面的研究。仅纳入分析了原始文献内容为单用灵宝护心丹治疗SSS的研究，没有纳入两种及以上中成药联用、两种及以上化学药品联用或3种及以上药物联用的临床研究。

综上所述，灵宝护心丹在治疗SSS和心身疾病方面均有较好的疗效，且不良反应轻微，其治疗SSS获得单位有效率所需的成本为14～17元。