基于马尔科夫模型非瓣膜性心房颤动治疗策略的药物经济学评价

王 栓 黄 灿 齐腊梅

心房颤动是临床常见的心律失常类型，在心房颤动患者中多数为非瓣膜性心房颤动[1]。有研究表明，我国35岁以上心房颤动患者超过487万例，患病率为0.71%，75岁以上老年人患病率近3%[2]。研究显示，心房颤动导致患者生命质量下降的主要原因是血栓栓塞并发症，而卒中是最常见的并发症类型之一[3]。因此，预防心房颤动引起的血栓栓塞事件，是心房颤动治疗中的重要环节。

目前用于心房颤动卒中预防的口服抗凝药物有经典药物华法林与新型口服抗凝药物。华法林疗效确切，但易受基因多态性、食物、药物、疾病状态等影响，且需要定期监测凝血相关指标，以调整剂量，所以患者对该类药物的依从性较差。新型口服抗凝药物利伐沙班具有生物利用度高、与食物药物相互作用少、无需实验室监测等特点[4]，虽然其能弥补华法林的不足，但价格昂贵[5]。所以本研究运用马尔科夫（Markov）模型对利伐沙班与华法林治疗非瓣膜心房颤动患者进行成本-效果分析，并用单因素敏感性分析及概率敏感性分析对结果进行验证。

1 资料与方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、Web of science、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台，检索时限为2011年1月1日至2021年5月1日。英文关键词为“Rivaroxaban”“Novel oral anticoagulants”“NOACs”“Warfarin”“Atrial fibrillation”“AF”“Nonvalvular atrial fibrillation”“NVAF”“Randomized controlled trial”“RCT”。中文关键词为“利伐沙班”“新型口服抗凝药”“华法林”“心房颤动”“房颤”“非瓣膜性心房颤动”“非瓣膜性房颤”“随机对照试验”。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：研究对象为年龄＞18岁的需抗凝治疗的非瓣膜性心房颤动患者；干预措施：试验组患者给予利伐沙班，对照组患者给予华法林；结局指标为栓塞事件（缺血性脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞、心肌梗死）、出血事件[轻微出血（牙龈出血、皮肤出血、瘀斑、痰中带血、镜下血尿）；少量出血（肉眼血尿、血便、黑便、咯血、呕血等）；大出血（1次出血量＞300 ml、出血性脑卒中）]、其他不良反应（腹胀、失眠、呼吸困难、头晕、头痛、恶心、呕吐、皮疹等）；研究类型为国内外公开发表的随机对照试验。

排除标准：个案报道、动物实验、综述、重复发表的论文、仅有摘要而无全文、原文未公开发表、研究对象为瓣膜性心房颤动、未设置对照组的研究、试验设计不合理、结局指标不一致的研究。

1.1.3 资料提取和质量评价 由两位研究员按照纳入、排除标准独立进行文献筛选，并交叉核对，遇到分歧通过讨论协商等方式解决。提取信息包括研究设计类型、第一作者姓名、发表时间、患者的基本信息、样本量、给药方案、给药剂量、随访时间、结局指标。根据Jadad质量评分标准评价文献质量，总分0～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.2 成本数据

成本=直接成本+间接成本+隐性成本。由于间接成本和隐性成本有诸多不确定的因素，为方便计算只考虑直接成本。直接成本包括直接医疗成本及直接非医疗成本。由于本研究的患者年龄层次不同，且分别来自不同经济条件的家庭，其误工费、交通费等直接非医疗成本也较难统计，本研究从患者角度，只以直接医疗成本计算。药品价格来源于某三甲医院，医疗检查成本来源于李伟等[6]报道的数据。见表1～2。

表1 药品价格信息

表2 1年的成本信息(元)

1.3 决策分析

1.3.1 模型假设 本研究从支付者角度出发，采用Markov模型，在Meta分析的基础上，模拟非瓣膜性心房颤动患者分别使用利伐沙班与华法林治疗的过程，并进行成本-效果分析及敏感性分析。2019年国民经济和社会发展统计公报[7]显示，我国人均国内生产总值（GDP）为70 892元，假设意愿支付（WTP）阈值为3倍人均GDP，即212 676元。根据《心房颤动：目前的认识与治疗建议2018》[8]心房颤动导致缺血性脑卒中的致死率近20%及Tengs和Lin[9]报道缺血性卒中或脑出血后死亡率风险增加3.7倍，1）假设患者发生栓塞事件及出血事件后每一周期增加10%的死亡率；2）假设所有患者在进入长期Markov模型前均处于稳定期状态；3）假设模型内人群接受固定治疗，且用药依从性为100%，利伐沙班和华法林治疗非瓣膜心房颤动的效果不随时间而改变；4）假设两组其他药物成本及急性事件处理成本相同。

1.3.2 Markov模型构建 根据非瓣膜性心房颤动自然病程的转归，设立4个Markov状态：稳定状态、出血状态、栓塞状态、死亡状态；其中死亡为吸收状态，患者进入相应的Markov状态，之后再4个状态之间相互转移。本研究设置循环周期为1个月，模拟时限设定为20年。

1.3.3 Markov模型参数 本研究根据Meta分析数据分别计算两种治疗方案的出血发生率、栓塞发生率，全因死亡率来源于Miller等[10]的研究，利伐沙班组的全因死亡发生概率为3.01%、华法林组的全因死亡发生概率为3.43%。

1.3.4 效果数据 本研究用质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）作为效果指标。QALY是由患者所处状态的健康效用值乘以处于该状态的时间计算得出。其中，健康患者的健康效用值假设为1，死亡状态的健康效用值为0。本研究采用了Gabilondo等[11]的相关效用值数据：非瓣膜性心房颤动使用利伐沙班的健康效用值为0.87，华法林的健康效用值为0.84。

图1 非瓣膜性心房颤动患者Markov模型中状态间的相互转换关系

1.3.5 敏感性分析 参数的不确定性可以采用单因素、多因素、极值分析法等确定型敏感性分析，也可以采用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，以评估运算结果的稳定性。

1.4 统计学分析

采用Revman 5.4对利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动的栓塞事件及出血事件发生率进行Meta分析，用相对危险度（relative risk, RR）作为统计量，使用χ2检验进行异质性检验（检验水平为α=0.05）。利用TreeAge Pro 2011建立Markov模型进行成本-效果分析，并进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

初步检索到相关文献1 025篇，排除重复文献357篇，阅读题目和摘要后纳入364篇，通过阅读全文剔除350篇，最终纳入14篇研究[12-25]，如图2所示。14篇研究均为随机对照试验，有1 280例患者，试验组为10 mg利伐沙班，对照组为华法林，通过监测国际标准化比值（INR）调整剂量，平均随访6～7个月，两组患者性别、年龄等基本情况比较差异无统计学意义。

图2 文献筛选流程

2.2 Meta分析

Meta分析结果显示，利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动时，两者栓塞事件发生率与出血事件发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3～4。

图3 利伐沙班与华法林栓塞事件发生率的Meta分析森林图

图4 利伐沙班与华法林出血事件发生率的Meta分析森林图

2.3 Markov模型分析

WTP阈值为212 676元，分析期限为240周，对Markov模型进行回乘分析，比较两种治疗方案的成本-效果。利伐沙班预期健康产出分别为16.87 QALYs，华法林为16.22 QALYs。与华法林相比，利伐沙班的增量成本为16 288.000元，增量效果为0.65 QALYs，增量成本-效果比（ICER）25 058.462元/QALY＜WTP，利伐沙班更具经济学优势。见表3。

表3 利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动患者的成本-效果分析结果

2.4 概率敏感性分析

当列队人群为10 000时，WTP阈值为212 676元，定义成本服从正态分布，效果服从Beta分布，对Markov模型进行概率敏感性分析。见图5。当成本达到WTP阈值时，利伐沙班的接受概率为100%。

图5 成本-效果可接受曲线

2.5 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果表明利伐沙班的成本对结果影响较为显著。见图6。

图6 单因素敏感性分析飓风图

3 讨论

近年来，药物经济学在由国家医保部门组织的药品谈判中发挥着重要作用，是为合理配置卫生资源而新兴的一门交叉学科[26]。药物经济学评价是采用药物经济学方法对不同药物干预措施的投入（成本）和产出（健康效果）进行综合考察。利用决策树分析模型可以对两种及以上药品治疗某种疾病进行药物经济学评价。一般针对不同疾病选择不同的决策分析模型：急性病、无过多并发症的疾病使用决策树模型进行模拟；慢性病、并发症较多的疾病采用Markov模型进行模拟。非瓣膜性心房颤动是一种慢性、并发症较多的疾病，所以本研究选择Markov模型进行模拟。

本研究通过建立Markov模型，对非瓣膜性心房颤动的疾病进程进行模拟，对利伐沙班和华法林预防卒中的经济性进行分析。假设WTP阈值为212 676元，分析期限为20年，结果显示利伐沙班是优势方案，与华法林相比，利伐沙班每多增加1个QLAY，需要多付出25 058.462元明显小于WTP阈值，故利伐沙班具成本-效果优势。

敏感性分析是指从众多不确定性因素中找出对投资项目经济效益指标有重要影响的敏感性因素，并分析、测算其对项目经济效益指标的影响程度和敏感性程度，进而判断项目承受风险能力的一种不确定性分析方法[27]。药物经济学评价中应该同时报告确定型敏感性分析和概率敏感性分析结果以分析参数的不稳定性。本研究的概率敏感性分析结果显示：WTP阈值为212 676元，列队人群为10 000时，当成本达到WTP阈值时，利伐沙班的接受概率为100%；单因素敏感性分析结果显示：利伐沙班组成本对方案净效益的影响较大。概率敏感性分析和单因素敏感性分析均提示本模型分析结果较为稳定。

本研究是基于文献的药物经济学评价，是通过对试验类研究文献的系统性整合和分析，实现了基于广泛证据而非具体试验的经济学评价，从而可以更好地适应研究目的[28]。但本研究存在一定局限性，内部有效性较低，需要大规模的前瞻性研究对结论进行验证。近年来，随着药品价格的调整和人们生活水平的提高，利伐沙班与华法林的药物经济学评价结果可能也随之变化。所以，利伐沙班与华法林的药物经济学评价结果需要不断论证。