己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的药物经济学评价

李雪靖 高胜男 刘国强*

糖尿病足是糖尿病患者较严重的并发症，是指糖尿病患者发生周围神经病变，以末梢神经感觉障碍为主要特征，结合自主神经损害，使患者存在一定程度的足部疼痛、畸形、间歇性跛行、破溃、坏疽、皮肤营养性改变等临床表现[1-2]。糖尿病足在糖尿病患者人群中发病率较高，我国50岁以上糖尿病患者发生糖尿病足的概率为8.1%，随着年龄增长发病率持续升高[3]。糖尿病足患者生命质量低下，对患者生理机能带来危害较大[4]，病情严重时易造成截肢风险，同时伴随着死亡率升高；此外，糖尿病足患者的医疗费用比无糖尿病足患者的医疗费用高达10倍以上[5]，给患者及社会带来沉重的经济负担。给患者提供一个安全有效并减轻经济负担的治疗方案是目前糖尿病足治疗亟须解决的临床难题。糖尿病足的治疗方法除控制血糖外，对于其自身的治疗方法选择也较多，包括改善血管微循环、治疗微血管病变、营养神经等药物治疗和清创术、截肢术等手术治疗。己酮可可碱缓释片是改善血管微循环的常用药物，可显著改善微循环和红细胞膜变形能力，抑制血小板和红细胞聚集，对糖尿病足有较好的治疗效果，能改善血液流变学，促进患者足溃疡愈合[6]。目前，暂未发现国内对己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的药物经济学评价，本研究基于我国本土情况，通过对己酮可可碱缓释片和常规治疗相比治疗糖尿病足进行成本-效果分析，为临床治疗方案选择和国家医保政策决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 模型构建

根据糖尿病足的疾病进展，以患者截肢发生率为终点指标。本研究利用Treeage Pro 2011软件，构建为期20周的决策树模型。在本模型中，包括治疗方案和治疗效果在内共4个分支，分别为使用己酮可可碱缓释片和常规治疗两个决策分支和是否截肢两个机会分支，模型参数包括成本值和效果值两类。利用此模型对己酮可可碱缓释片和常规方案治疗糖尿病足进行短期成本-效果分析。见图1。

图1 两种方案治疗糖尿病足的决策树模型

1.2 研究角度

本研究基于卫生体系角度进行分析。

1.3 临床数据来源

本研究临床效果考虑糖尿病足患者的截肢风险。根据此目的，国内外关于己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的随机对照试验（RCT）研究仅有Ananthakrishnan等[7]的研究。因此，本研究临床数据来源于此研究。该研究将某院就诊的40例糖尿病足患者随机分为两组，每组20例，分别给予常规治疗和己酮可可碱缓释片治疗。纳入患者为Wagner分级2级以上的足溃疡患者，排除神经营养性溃疡患者。基线资料显示，两组患者年龄、糖尿病病程、糖尿病足病程、Wagner分级、吸烟、周围神经病变方面差异无统计学意义，具有可比性。该研究两组患者试验药物用药时长为8周，随访时长8～20周，随访周期以患者出院日期为准。疗效评价标准包括药物治疗有效率、住院时长以及是否截肢等。未发现对不良反应的描述。研究结果表明，使用己酮可可碱缓释片治疗的患者8周有效率、住院时长以及截肢率均明显优于常规治疗。本研究选取未截肢率作为成本-效果分析的效果指标，住院时长用以计算医疗成本。见表1。

表1 Ananthakrishnan研究临床效果数据

1.4 治疗方法

常规治疗组：根据糖尿病足患者情况给予降血压、降血糖、调节血脂、抗菌、扩张血管等基础治疗；己酮可可碱组：在常规治疗组的基础上给予己酮可可碱缓释片，口服，400 mg/次，3次/d，疗程为8周。

1.5 成本的确定

基于卫生体系角度，只考虑直接医疗成本。本研究中，己酮可可碱缓释片药品价格来源于药智网，选取2020年全国各省中标价，目前国内在售的仅有石药集团欧意药业有限公司生产的独家产品。根据最小计量单位计算得出中位中标价为9.89元/片，400 mg/片。根据本研究用法用量计算己酮可可碱缓释片的药物治疗成本。其他治疗费用均来源于国内文献。班绎娟等[8]对2004年全国10省市14家三甲医院和2012年全国11省市15家三甲医院的住院费用及住院天数进行比较，结果表明，经消费价格指数校正后，两年的住院费用比较差异无统计学意义，但2012年住院天数缩短，日住院费用升高。我国关于行截肢手术糖尿病足患者经济负担的大型多中心临床研究较少，仅有2012年王爱红等[9]发表的一篇研究；关于未行截肢手术糖尿病足患者经济负担研究仅有丁群和徐同道[10]发表的研究。王爱红等[9]于2010年对全国39家三甲医院行截肢手术的糖尿病足患者住院费用进行分析，结果显示行截肢手术糖尿病足患者住院天数为33 d，住院费用为26 138元；丁群等[10]对某院2018年未行截肢手术糖尿病足患者住院费用进行分析，结果显示未行截肢手术糖尿病足患者住院天数为19.82 d，住院费用为14 502.06元。根据文献数据折算消费价格指数[8]、行截肢手术[9]与未行截肢手术[10]糖尿病足患者日均住院费用，计算本研究医疗费用。

1.6 成本-效果分析

在Treeage Pro 2011软件中构建决策树模型，设置以上模型参数，进行成本-效果分析，评估指标为增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）。计算公式如下：ICER=（CostA-CostB）/（EffectivenessA- EffectivenessB）

1.7 不确定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究中，以单因素敏感性分析和概率敏感性分析来进行参数的不确定性分析。通过单因素敏感性分析研究各因素变化对结果的影响，采用飓风图表示。利用蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，假设各个参数分布，并进行重复抽样1 000次的二阶参数模拟，结果以成本-效果可接受曲线表示。各参数变动范围和参数分布见表2。

1.7.2 情境分析 本研究基于的数据来源文献年代较早，该研究中住院时长与目前糖尿病足患者住院天数[8-10,12]相比较长。根据我国班绎娟等[8]的研究结果，2004年与2012年相比，糖尿病足患者住院费用差异无统计学意义。因此，设定情境如下：本研究中行截肢手术与未行截肢手术糖尿病足患者两种住院费用根据王爱红等[9]和丁群等[10]研究结果利用消费价格指数折算计算此情境成本-效果分析结果。

2 结果

2.1 成本-效果分析

由成本-效果分析结果可知，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足与常规治疗相比，成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可碱缓释片为治疗糖尿病足的经济优势方案。见表3。

表3 两种方案治疗糖尿病足的成本-效果分析

2.2 不确定性分析

2.2.1 单因素敏感性分析 由飓风图可知，对本研究成本-效果基础分析结果影响最大的因素是来自文献数据的未行截肢手术的住院天数，其次是未行截肢手术的住院费用，其他因素对基础分析结果影响较小，且在各参数的变动范围内，基础分析结果无反转，ICER仍小于0。结果表明，本研究成本-效果分析结果具有良好的稳健性。见图2。

图2 两种方案治疗糖尿病足的单因素敏感性分析飓风图

2.2.2 概率敏感性分析 由成本-效果可接受曲线可知，当患者意愿支付（willing to pay, WTP）阈值在0～200 00元变动时，患者对于己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的可接受概率一直高于常规治疗，且随着WTP的升高，患者对于己酮可可碱缓释片的接受概率持续升高。概率敏感性分析结果表明，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足，与常规治疗相比为经济优势方案。成本-效果可接受曲线见图3。

图3 两种方案治疗糖尿病足的成本-效果可接受曲线

2.2.3 情境分析 由情境分析结果可知，在住院费用与文献研究结果一致的情境下，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足，相比常规治疗成本低，效果高，ICER＜0，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足具有成本-效果优势。情境分析结果见表4。

表4 两种方案治疗糖尿病足的情境分析结果

3 讨论

糖尿病足是引发糖尿病患者生命质量下降的主要因素之一，可延长患者住院时间，造成巨额治疗费用，治疗不当会最终导致截肢，甚至死亡。糖尿病足的发病机制复杂，包括周围血管疾病、周围神经病变、感染三类[13]，及早治疗、加快足溃疡愈合、减少截肢率是其治疗的主要目的，对于疾病预后、提高患者生命质量、减轻经济负担具有重要临床意义。

本研究基于卫生体系角度，利用Treeage Pro 2011软件构建为期20周的决策树模型，模型效果指标为未截肢率，效果数据来源于早期的一篇RCT研究，成本数据来源于网络公共平台和基于本土数据的费用分析文献，对己酮可可碱缓释片和常规治疗对比治疗糖尿病足的成本-效果进行药物经济学评价。基础分析结果表明，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足费用低，截肢率低，ICER＜0。单因素敏感性分析结果显示，对结果影响最大的因素是未行截肢手术糖尿病足患者的住院时长，在各参数变动范围内，基础分析结果未发生反转；概率敏感性分析结果显示，己酮可可碱缓释片的可接受概率始终高于常规治疗组；情境分析结果显示，在住院费用与文献研究结果一致的情境下，ICER＜0，结果具有稳健性。由此说明，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足与常规治疗相比具有成本-效果优势，为经济性方案。

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，由于其独特的药理作用，对改善糖尿病足患者血管微循环具有很大帮助。目前，国内外关于己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的文献多与常规治疗比较，研究结果显示，与常规治疗比较，能明显提高糖尿病足患者的生命质量[14]，缩短足溃疡的愈合时间，缩小创伤面[15]，提高治疗有效率，是治疗糖尿病足患者的有效措施。

本研究对己酮可可碱治疗糖尿病足的成本-效果进行评价，对临床治疗和医保政策决策均有参考价值，同时也弥补了己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足的药物经济学研究空白。但本研究也存在一定的局限性：1）临床数据来源于RCT研究，对照选取常规治疗进行研究，未进行同类药物的经济性比较，难以判断何种治疗方案在经济学上更优；2）临床数据来源国外RCT研究，样本量较小，时代久远，可能造成本研究药物经济学结果具有一定偏倚性。因此，需要基于我国本土的大样本量真实世界研究对己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足进行进一步的药物经济学评价，以佐证此结果。

综上所述，己酮可可碱缓释片治疗糖尿病足，相比常规治疗更具成本-效果优势，能为临床用药和医保政策决策提供参考依据。