基于网状Meta分析的6种口服中成药联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎的有效性、安全性及经济性评价

李锦田 张凯楠 周 婧 颜明智 滕 亮*

支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是儿科常见的呼吸系统疾病之一，以发热、咳嗽为主要临床症状[1-2]。由于小儿生理机能尚未成熟，对于黏附于呼吸道寄生致病的肺炎支原体（mycoplasma pneumonia, MP）的免疫保护作用较弱，MPP发病率在小儿肺炎中逐年升高[3]。随着病程延长会引发严重感染，对小儿的神经、消化和心血管系统造成不良影响。大环内酯类、四环素类和氟喹诺酮类作用于MP核糖体可有效抑制其蛋白质的合成，其中具有良好依从性和耐受性的阿奇霉素成为治疗的首选，但随着抗生素的普遍使用，MP耐药率和不良反应发生率也逐渐升高[4-5]。

中成药联合阿奇霉素可发挥多处方、多靶点、多途径特点提高治疗MPP的效果[6]，改善临床症状体征，如缩短退热时间、咳嗽消失时间，效果优于单用同剂型阿奇霉素[7-8]。《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识（2017年制定）》[9]提出，MPP的西医诊疗与中医个体化辨证施治相结合。通过文献调研与临床访谈，6种中成药（小儿消积止咳口服液、小儿肺热咳喘口服液、小儿豉翘清热颗粒、小儿肺咳颗粒、金振口服液、小儿肺热咳喘颗粒）联合阿奇霉素常用于临床治疗MPP。中成药可通过抗炎、免疫调节和IgM反应抑制发挥治疗效果，但中成药联合阿奇霉素治疗MPP疗效直接对照研究较少[10]。因此本研究采用网状Meta分析间接对6种中成药联合阿奇霉素治疗MPP的临床疗效性、安全性和经济性进行评价，以期为临床治疗MPP提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 网状Meta分析

1.1.1 文献检索策略 本研究以中文检索词：“小儿消积止咳口服液”“小儿肺热咳喘口服液”“小儿豉翘清热颗粒”“小儿肺咳颗粒”“金振口服液”“小儿肺热咳喘颗粒”“小儿支原体肺炎”“阿奇霉素”；英文检索词：“Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Oral Liquid”“Xiao’er Chiqiao Qingre Granules”“Xiao’er Feike Granules”“Jinzhen Oral Liquid”“Xiao’er Feire Kechuan Granules”“MPP”“Azithromycin”在Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库检索。检索时限为建库至2021年5月15日。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究设计为随机对照试验；2）研究对象为MPP小儿患者；3）干预措施为小儿消积止咳口服液、小儿肺热咳喘颗粒、小儿肺热咳喘口服液、小儿豉翘清热颗粒、小儿肺咳颗粒和金振口服液分别联合阿奇霉素；4）结局指标包括痊愈率、总有效率、不良反应发生率。

排除标准：1）观察性研究；2）数据不明确、数据重复利用或重复发表的文献；3）个案报道；4）综述；5）阿奇霉素联合6种中成药以外药品的研究；6）动物实验和体外实验。

1.1.3 文献质量评价 纳入文献的偏倚风险按照Cochrane协助组织提供的Revman软件内置Cochrane 风险偏倚评估工具进行评价，由2位研究人员进行独立评价，若有意见分歧可通过讨论判定。

1.1.4 数据提取 由2位研究人员根据纳排标准独立检索确定最终纳入研究的文献，文献依次导入Endnote文献管理软件。利用Excel数据资料表提取信息：1）中成药联合阿奇霉素治疗组与阿奇霉素对照组的基线特征；2）干预措施的详细描述；3）疗程；4）痊愈率=痊愈例数/总例数×100%；5）总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总数×100%；6）不良反应发生率。

1.1.5 统计学分析 本研究使用R软件，采用贝叶斯框架进行网状Meta分析，计数资料采用相对危险度（relative risk, RR）值作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（95%CI）。

1.2 药物经济学评价

1.2.1 模型结构 本研究采用决策树模型对6种中成药（小儿消积止咳口服液、小儿肺热咳喘颗粒、小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘口服液、小儿肺咳颗粒、金振口服液）分别联合阿奇霉素与阿奇霉素进行成本-效果分析。参考已发表的文献[11-12]，MPP的临床治疗原则相似，因此决策树模型的结构一致。模型主要评价7 d短期的成本-效果。

1.2.2 成本与效果信息 由于本研究观察组为中成药联合用药，患者的治疗成本只考虑直接医疗成本。根据日均药品费用和药品使用的疗程天数对疗程治疗成本进行估算，即疗程治疗成本=疗程用药天数×日均药品费用，疗程天数假设以阿奇霉素药品说明书中疗程天数为基准，日均药品费用根据药品说明书中用法用量与药智数据库提供的药品单位制剂中标均价进行计算。

采用单组率Meta分析对照组阿奇霉素的痊愈率、总有效率、不良反应发生率，采用网状Meta分析得到6种中成药联合阿奇霉素与阿奇霉素对照组之间的RR值，中成药联合阿奇霉素组痊愈率、总有效率、不良反应发生率=阿奇霉素单组率×RR值。

1.2.3 增量成本-效果分析 对6种中成药干预措施采用基于决策树模型的成本-效果分析，Treeage 2019软件分析阿奇霉素与6种中成药干预措施的增量成本-效果比（ICER）值得出优势方案。由于MPP的终点指标为治愈，因此痊愈指标更能反映患者的预后情况，本研究仅对主要研究指标MPP痊愈率进行增量成本-效果分析，使用公式1计算ICER，即每增多1单位效果需要付出的成本。

2 结果

2.1 检索结果及风险偏倚判断

2.1.1 文献纳入情况 根据检索词在中英文数据库中共检索到1 034篇文献，按照纳入排除标准阅读题目、摘要与全文，最终纳入67篇临床随机对照试验文献。其中小儿消积止咳口服液相关文献19篇、小儿肺咳颗粒4篇、小儿豉翘清热颗粒8篇、金振口服液3篇、小儿肺热咳喘颗粒3篇、小儿肺热咳喘口服液30篇，共计7 166例患者。文献检索流程见图1。2.1.2 文献质量评估 文献总体质量偏低，29篇文章中提到随机，但未提及随机方法，67篇文献均未提及是否采用盲法，1篇文献采用分配隐藏，但表述不清，纳入文章结果数据描述完整。见图2～3。

图1 文献筛选流程

图2 随机对照试验文献风险偏倚总结

图3 临床随机对照试验文献风险偏倚分析

2.2 网状Meta分析

2.2.1 网状关系 小儿消积止咳口服液+阿奇霉素、小儿肺热咳喘口服液+阿奇霉素与阿奇霉素两点间线段最粗，表明这些药物之间比较频率较高。见图4。

图4 纳入所有联合阿奇霉素研究证据网络

2.2.2 总有效率 57项研究[7-8,13-67]报道了6种中成药分别联合阿奇霉素治疗MPP的总有效率，在此基础上进行网状Meta分析（图5）。以阿奇霉素作为对照组，结果显示阿奇霉素与小儿消积止咳口服液[RR=1.15，95%CI（1.10～1.22）]、小儿肺热咳喘口服液[RR=1.19，95%CI（1.14～1.24）]、小儿豉翘清热颗粒[RR=1.11，95%CI（1.03～1.21）]、小儿肺咳颗粒[RR=1.20，95%CI（1.08～1.34）]、金振口服液[RR=1.20，95%CI（1.06～1.36）]联合阿奇霉素治疗组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组阿奇霉素总有效率单组率分析结果为0.83，小儿肺咳颗粒与金振口服液联合治疗组总有效率最高为0.99，小儿消积止咳口服液总有效率为0.95。见表1。

表1 小儿MPP总有效率风险比RR值和阿奇霉素疗法的总有效率

图5 各中成药联合阿奇霉素组总有效率森林图

2.2.3 痊愈率 54项研究[7-8,13-38,40-41,43-56,58-67]报道了6种中成药联合阿奇霉素治疗MPP的痊愈率，在此基础上进行网状Meta分析（图6）。以阿奇霉素作为对照组，网状Meta分析结果显示阿奇霉素与小儿消积止咳口服液[RR=1.51，95%CI（1.29～1.77）]、小儿肺热咳喘口服液[RR=1.44，95%CI（1.29～1.62）]联合阿奇霉素比较，痊愈率存在统计学差异（P＜0.05）；小儿豉翘清热颗粒[RR=1.15，95%CI（0.94～1.42）]、小儿肺咳颗粒[RR=1.33，95%CI（0.94～1.89）]、金振口服液[RR=1.33，95%CI（0.97～1.84）]、小儿肺热咳喘颗粒[RR=1.26，95%CI（0.66～2.44）]联合阿奇霉素治疗组与阿奇霉素组比较，痊愈率优于阿奇霉素组。阿奇霉素组痊愈率单组率分析结果为0.43，小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素组痊愈率最高为0.64。见表2。

表2 小儿MPP痊愈率风险比RR值和阿奇霉素疗法的痊愈率

图6 各中成药联合阿奇霉素组痊愈率森林图

2.2.4 不良反应发生率 35项研究[7,13,18,22,24-25,27,30,38-42,45,47-48,50-51,53,55-56,58-62,68-76]报道了5种中成药联合阿奇霉素治疗MPP的不良反应，对不良反应发生率进行网状Meta分析，见图7。网状Meta分析结果显示以阿奇霉素作为对照组，小儿消积止咳口服液[RR=0.88，95%CI（0.49～1.58）]、小儿肺热咳喘口服液[RR=0.46，95%CI（0.28～0.73）]、小儿豉翘清热颗粒[RR=0.50，95%CI（0.22～1.10）]、小儿肺咳颗粒[RR=0.34，95%CI（0.16～0.74）]联合阿奇霉素治疗组能够降低恶心、呕吐、腹泻等不良反应发生率，与金振口服液[RR=1.82，95%CI（0.55～7.10）]联合阿奇霉素治疗组比较，阿奇霉素可降低不良反应发生率。对照组阿奇霉素不良反应发生率单组率分析结果为0.16，小儿消积止咳联合阿奇霉素不良反应发生率为0.14。见表3。

表3 阿奇霉素及中成药联合治疗组不良反应发生率

图7 各中成药联合阿奇霉素组不良反应发生率森林图

2.3 成本-效果分析

本研究从支付方角度出发，成本计算只考虑6种中成药治疗MPP药物产生的直接费用（表4）。增量成本-效果分析结果显示（表5），6种中成药联合阿奇霉素治疗方案中，与阿奇霉素比较小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素方案ICER最低为444.89元，小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素痊愈率最高，其与小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素比较ICER为4 288.67元，采用2020年中国人均国内生产总值（GDP）72 447元作为意愿支付阈值，ICER小于意愿支付阈值，小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素与小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素相较于小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘颗粒、小儿肺咳颗粒与金振口服液联合阿奇霉素方案是可能的优势策略。

表4 药品日成本

表5 中成药联合阿奇霉素与阿奇霉素之间痊愈率的ICER-54项研究

2.4 敏感性分析

由于药物经济学研究的效果数据来源于随机对照试验，数据的外推性较差，与临床的实际情况可能存在偏差，对经济性评价可能产生影响的因素进行敏感性分析是必要的。所纳入文献中观察组药物治疗疗程多数为7～14 d，且不同年龄组患儿的用药剂量差异较大，可能会对经济性评价产生影响。因此，在成本不变的情况下，本研究以治疗疗程（14 d）和患儿年龄（4岁）时的用药剂量做单因素敏感性分析。单因素敏感性分析结果显示疗程14 d时（表6），其与成本-效果分析结果一致，小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素与小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素相较于小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘颗粒、小儿肺咳颗粒与金振口服液联合阿奇霉素方案是可能的优势策略。

表6 疗程14 d对痊愈率的ICER敏感性分析

在单位制剂价格不变的情况下，对患儿年龄（4岁）因素进行单因素敏感分析（表7），其与成本-效果分析结果一致，小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素与小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素相较于小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘颗粒、小儿肺咳颗粒与金振口服液联合阿奇霉素方案是可能的优势策略。

3 讨论

MPP由感染支原体病菌所致，并可通过飞沫传播，由于小儿支气管管腔较窄、黏膜丰富、纤毛运动较弱，极易受到支原体病菌感染。临床症状主要表现为干咳、咳嗽伴有肺部啰音，若不能采取有效治疗措施，可能会导致心肺脏器功能受损，严重影响患儿的生命健康[77]。

中成药与抗菌药物联用治疗MPP在临床上已广泛应用[78]，但对于中成药联用阿奇霉素方案之间直接比较药效的研究较少，本研究对临床直接比较6种中成药联用阿奇霉素治疗MPP的有效性、安全性和经济性进行了有益的探索。阿奇霉素虽能够较强清除支原体病菌，但长期用药对小儿胃肠道和肝功能损伤较大[79]，且对MPP引起的咳嗽、肺部啰音症状改善不明显[80]，故临床长期用药局限性较大。有临床研究表明，小儿消积止咳口服液与西药联合使用具有协同作用，能够提高有效率和缩短肺部啰音消失时间[50,74]。在本研究中发现，小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素治疗MPP痊愈率在6种中成药中排第一，且成本-效果评价发现其具有经济性。小儿消积止咳口服液是由桔梗、槟榔、枳实、山楂、炙枇杷叶、连翘等中药制成，具有消积导滞化痰、清热宣肺止咳之功效，可改善肠胃功能，宣畅肺气，使得患儿免疫能力提高，有效抵御清除病原体，缓解顽固性咳嗽，临床中常用于治疗MPP[81]，与阿奇霉素联用后可缩短治疗MPP的病程，提高了患儿的治疗依从性，有利于改善患儿临床症状[82]。

本研究存在的局限性：1）共纳入67篇文献，文献总体质量不高，67篇文献中有44篇文献未提及正确随机分配方法，67篇文献均未提及是否采用盲法开展试验，存在一定的信息偏倚；2）药品生产厂家、给药方式、给药时长和患者年龄导致本研究存在异质性，影响结果的真实性与可靠性；3）缺少直接比较中成药药效的随机对照试验，本研究结果以阿奇霉素为桥梁对6种中成药进行间接比较，影响结果的稳定性。网络结构为星状结构（即无闭环形成），故一致性检验无法通过统计方法实现。因此，严格遵守纳排标准，关注影响中成药治疗MPP有效性及不良反应等因素，采用随机效应模型或亚组分析寻找异质性来源[83]。4）无法获得患者住院产生的其他费用，因此在经济性评价中，只对治疗药物所产生的成本进行评价。鉴于本研究发现的局限性，在随机对照试验设计阶段，应采用严格的随机分配方法，并采用盲法以减少试验人员或受试对象在试验过程中产生的偏倚，严格遵守纳入和排除标准，减少选择偏倚的发生。

综上所述，中成药联合阿奇霉素治疗MPP疗效优于阿奇霉素单独治疗，其中小儿肺咳颗粒与金振口服液联合阿奇霉素在总有效率指标上有优势，但小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素治疗MPP的痊愈率优于其他5种中成药联合用药组，且小儿消积止咳口服液联合用药能够减少阿奇霉素治疗产生的不良反应。6种中成药联合阿奇霉素治疗方案中，小儿消积止咳口服液联合阿奇霉素和小儿肺热咳喘口服液联合阿奇霉素治疗MPP是具有药物经济学优势的治疗方案。