混合血流感染的病原菌分布、临床特征及危险因素分析

李伟霞 孙 波 戈宁宁

（济宁医学院附属医院检验科，山东 济宁， 272029）

血流感染是一种严重的全身感染性疾病，多为单一病原菌感染，混合血流感染占血流感染的2%～13%，在重症监护病房发病率更高。与单一血流感染相比，混合血流感染患者的病情和治疗更加复杂，如何识别患者是否有混合血流感染风险以便及时正确地制订经验性抗菌治疗是临床医生关注的问题。近二十年来，国内外混合血流感染危险因素的报道多是关于某一病区、某一种疾病或某一种病原菌的混合血流感染，报道中把该疾病或病区的所有单一血流感染病例作为对照组，也有研究通过病例对照配比方法研究混合血流感染，却是以相同年龄和性别作为对照组单一血流感染选取标准，这些报道中病例组和对照组病原菌都没有一致性。由于血流感染的病原菌不同，患者的病情发展、抗菌药物应用会存在很大差异，本研究的创新之处在于对照组选取同时期内分别与混合血流感染的各病原菌相同的单一血流感染病例，消除了不同病原菌血流感染的差异，分析全院成人住院患者混合血流感染的病原菌分布、临床特征和危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集济宁医学院附属医院2018年11月～2021年8月混合血流感染成人住院患者，共38例组成病例组，按照1:2配比设计病例对照研究，与混合血流感染匹配的2个对照病例选取同时期内分别与该混合血流感染病例的两种病原菌相同的单一血流感染，共选取76例单一血流感染成人住院患者组成对照组。本研究经济宁医学院附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①依据中华人民共和国卫计委2001年颁发的《医院感染诊断标准（试行）》诊断为血流感染的患者；②同一次血培养中鉴定出两种及以上病原菌的患者；③年龄≥18岁的住院患者。

排除标准：①不同时间采集的血培养鉴定出两种及以上病原菌的患者；②单次血培养鉴定出凝固酶阴性葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、丙酸杆菌等皮肤定植菌群的患者；③年龄＜18岁的血流感染患者。

1.3 血培养及病原菌鉴定

按照血培养采集指征采集血培养，成人双侧双瓶，每瓶8～10 mL，用血培养仪（生产企业：法国生物梅里埃公司，型号：BacT/ALERT 3D）进行血培养，血培养瓶阳性报警后，转种血平板和中国蓝平板，厌氧阳性瓶加种一血平板放置厌氧袋中培养。使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（生产企业：法国生物梅里埃公司，型号：VITEK MS）鉴定病原菌，应用细菌鉴定仪(生产企业：法国生物梅里埃公司，型号：VITEK 2 Compact）作为补充。

1.4 方法

采用回顾性分析的研究方法，通过查阅临床电子病历制订临床资料收集表，内容如下：患者年龄，性别，科室，基础疾病（高血压、糖尿病、慢性心/肝/肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、实体恶性肿瘤、血液病、烧伤、外伤和脑血管意外），血流感染前1个月内治疗措施及侵入性操作（抗菌药物、糖皮质激素、放疗/化疗、输血/静脉营养输血、外科手术、机械通气、血液透析和导管应用），血流感染来源（胆道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、导管相关感染、皮肤和软组织感染、术后感染、未知感染和心内膜炎及宫腔感染），实验室指标（白细胞、中性粒细胞百分比、C反应蛋白和降钙素原），院内感染，抗菌药物联合治疗。其中导管包括尿管、中心静脉导管、腹腔引流管和胆管引流管，未知感染指血流感染未找到明确的感染来源。

1.5 统计学分析

采用统计软件SPSS 20.0进行数据描述和统计分析。计量资料为非正态分布，以M（P，P）表示，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验；计数资料采用[（%）]表示，通过检验或Fisher确切概率法进行组间比较；单因素分析差异有统计学意义的变量纳入条件Logistic回归模型进行多因素回归分析。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 混合血流感染病原菌分布

病例组38例混合血流感染共培养76株病原菌，共26种病原菌，都是两种病原菌混合感染，其中19例是革兰阴性杆菌混合感染，15例是革兰阴性和阳性细菌混合感染，4例是念珠菌属和细菌混合感染，其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌组合感染最多，其次是大肠埃希菌和肠球菌属组合、大肠埃希菌和气单胞菌属组合。革兰阴性杆菌54株，占71.1%，前4位占比依次是大肠埃希菌21株、肺炎克雷伯菌14株、铜绿假单胞菌3株和奇异变形杆菌3株，革兰阴性杆菌中81%是肠杆菌目细菌；革兰阳性菌16株，占21.1%，前三位占比是粪肠球菌4株，金黄色葡萄球菌3株和屎肠球菌3株，革兰阳性菌中9株是肠球菌属；念珠菌属4株，厌氧菌2株，均是拟杆菌属。

2.2 混合血流感染住院患者的流行病学和临床特征

2018年11月～2021年8月，济宁医学院附属医院共鉴定成人住院患者血流感染1 356例，来自1 294位患者，其中38位患者混合血流感染，占住院成人血流感染的2.9%，并且都是两种病原菌混合感染。混合血流感染患者年龄中位数是63.0岁，男性居多，患者主要分布在重症监护病房、肝胆外科病房和肿瘤内科病房。混合血流感染患者合并的基础疾病最多见于高血压和实体恶性肿瘤，感染前1个月内接受的治疗措施中最多的是抗生素应用和糖皮质激素治疗，感染最多来源于胆道感染，其次是尿路感染和术后感染。两组血流感染院内感染比例一致，略低于院外感染。

对基础疾病（高血压、糖尿病、慢性心/肝/肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、实体恶性肿瘤、血液病、烧伤、外伤和脑血管意外）、之前治疗措施及侵入性操作（抗菌药物、糖皮质激素、放疗/化疗、输血/静脉营养输血、外科手术、机械通气、血液透析和导管应用）和感染来源（胆道感染、其他腹部感染、尿路感染、呼吸道感染、导管相关感染、皮肤和软组织感染、术后感染、未知感染和心内膜炎及宫腔感染）各变量分别进行频数统计，并用检验或Fisher确切概率法进行单因素分析，其中基础疾病中实体恶性肿瘤（=0.004＜0.05）和慢性阻塞性肺疾病（=0.042＜0.05）差异都具有统计学意义；血流感染来源中胆道感染（=0.032＜0.05）和导管相关感染（=0.042＜0.05）差异也具有统计学意义；其他变量差异均无统计学意义（＞0.05）。病例组和对照组实验室指标白细胞、中性粒细胞百分比、C反应蛋白和降钙素原的中位数都高于正常参考值上限，但是将实验室各指标和年龄（均是非正态分布计量资料）用非参数检验Mann-Whitney U检验进行单因素分析，病例组和对照组差异均无统计学意义（＞0.05）。

2.3 混合血流感染的危险因素

把单因素分析差异具有统计学意义的慢性阻塞性肺疾病、实体恶性肿瘤、胆道感染和导管相关感染4个变量进行多因素条件Logistic回归分析，其中实体恶性肿瘤=0.016，=4.862，95%：1.335～17.710,胆道感染=0.032，=3.704，95%：1.120～12.253,说明实体恶性肿瘤和胆道感染是混合血流感染的独立危险因素。而慢性阻塞性肺疾病和导管相关感染不是混合血流感染的独立危险因素（＞0.05）。

2.4 血流感染的抗菌药物应用

病例组中81.6%采用抗菌药物联合治疗，对照组为67.1%，两组用检验进行单因素分析,差异有统计学意义（＜0.05），说明病例组抗菌药物联合治疗比率明显高于对照组。

3 讨论

病例组成人住院患者混合血流感染占血流感染的2.9%，本研究中患者发病率低的可能原因如下：①单次血培养混合凝固酶阴性葡萄球菌等常见血培养污染菌的病例没有纳入病例组。②混合血流感染缺乏统一的诊断标准，有的研究中2 d、3 d或7 d内血培养中培养出两种及以上病原菌即纳入混合血流感染组，而本研究中只有在同一次血培养中培养出两种及以上病原菌的病例才纳入病例组，导致病例组病例较少。

38例混合血流感染病例中有36例至少有一种革兰阴性杆菌，而仅有16例病例涉及革兰阳性球菌，说明革兰阴性杆菌在混合血流感染中的检出率高于革兰阳性球菌。34例细菌混合感染组合中都至少有一种肠杆菌目细菌，可见革兰阴性杆菌中肠杆菌目细菌最常见，其中最多的仍然是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌；革兰阳性球菌中肠球菌感染增加，超过葡萄球菌，有混合血流感染报道得出相同结论，和国内报道肠球菌血流感染高发病率一致。4例混合念珠菌感染病例是念珠菌属分别与革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌和厌氧菌的组合，可见念珠菌可以和任何种类细菌组合引起混合血流感染。

本研究发现实体恶性肿瘤和胆道感染是混合血流感染的独立危险因素。关于实体恶性肿瘤，只有两篇报道有相近的结论，一篇仅是指出混合血流感染通常与恶性肿瘤及其化疗有关，另一篇报道实体恶性肿瘤是混合气单胞菌血症的危险因素。本研究明确指出实体恶性肿瘤是各种病原菌混合血流感染的独立危险因素。胆道感染包括胆囊炎和各种胆管炎，过往文献Royo-Cebrecos C等研究表明胆管炎是癌症患者混合血流感染的危险因素，Yo C H等指出胆道感染是社区起病混合血流感染的重要预测因素之一。而本研究是基于一般成人群体，包括院内和院外感染的住院患者，首次提出胆道感染是混合血流感染的独立危险因素。实验室常见感染指标白细胞、中性粒细胞百分比、C反应蛋白和降钙素原在病例组和对照组差异无统计学意义（＞0.05），说明这些实验室检测项目不能为临床医生评估患者是否有混合血路感染风险提供帮助。

混合血流感染患者多是老年男性，这与单一血流感染报道的易感人群是一致的，其他混合血流感染报道中患者也多是老年人。混合血流感染患者多分布在重症监护病房，这和其他报道中重症监护病房混合血流感染的高发病率一致，其次是肿瘤内科和肝胆外科病房，这和本研究中实体恶性肿瘤和胆道感染是混合血流感染独立危险因素的结论相符。高血压虽然是病例组患者合并最多的基础疾病，但并不是危险因素，和对照组比较，差异无统计学意义（＞0.05），可能是由于我国老年人高血压的高患病率导致。病例组患者联合应用抗菌药物比率明显高于对照组，是由于病例组的抗菌药物治疗需要同时覆盖所有病原菌，少数采用单一抗菌药物的病例是所有病原菌对所应用的此种抗菌药物敏感，因此混合血流感染增加了抗菌药物应用种类。

混合血流感染病例数量较少是本研究的不足之处，下一步会继续收集混合血流感染病例来验证本研究得出的结论。综上所述，实体恶性肿瘤和胆道感染是混合血流感染的独立危险因素，如果实体恶性肿瘤或胆道感染的患者出现发热、寒战等血流感染征象时，临床医生应警惕其存在一定的混合血流感染的风险；在血流感染病原学诊断明确之前，混合血流感染病原菌分布能够为临床医生给予患者及时、有效的经验性抗菌治疗提供依据。