罗沙司他治疗慢性肾脏疾病患者肾性贫血的快速卫生技术评估

凌 亚，张晶晶，周丽娟，朱建国（苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215006）

肾性贫血是慢性肾脏疾病（chronic kidney disease， CKD）常见的并发症，主要诱因为肾脏受损导致产生促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）减少有关，EPO的减少导致铁代谢异常，进而产生贫血，并且会随着CKD病情的发展逐渐加重[1]。流行病学显示，中国CKD患者约占中国成年人口的10.8%，其中超过50%患者合并贫血[2]。研究[3]显示，在非透析患者中，CKD 3期贫血的发生率达到51.1%，CKD 5期则高达90.2%；而腹透和血透患者的贫血发生率分别为53.5%和61.2%[4]。目前补充铁剂以及红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）如EPO为国内外专家共识推荐的临床上最常用的纠正贫血药品。然而目前没有明确证据表明ESA能够降低CKD患者的病死率，并且对于高血红蛋白水平肾性贫血的安全性问题逐渐显现[5-6]。罗沙司他是一种新型低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，于2018年12月在我国获批上市，适应证为CKD引起的肾性贫血。因其进入国内市场时间较短，本研究采用卫生技术评估（health technology assessment，HTA）方法[7]，对罗沙司他治疗CKD患者肾性贫血的有效性、安全性和经济性进行快速评估，以期为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：①研究类型为公开发表的HTA报告、系统评价或Meta分析以及药物经济学研究；②研究对象为慢性CKD伴肾性贫血患者，包括透析和非透析患者；③试验组口服罗沙司他治疗，对照组为安慰剂或促红细胞生成素治疗；④有效性指标包括血红蛋白、铁调素、铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度；安全性指标包括不良事件（adverse event，AE）、严重不良事件（serious adverse event，SAE）等；经济学指标包括质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）和增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。

排除标准：①重复发表的文献；②文献数据缺乏或全文无法获取；③非中英文文献；④非标准的药物经济学文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、万方、中国知网数据库。英文数据库以“roxadustat”、“systematic review”、“meta analysis”、“cost”、“economic”为检索词，中文数据库以“罗沙司他”、“系统评价”、“荟萃分析”、“meta分析”、“成本”、“经济”、“费用”为检索词。同时以“roxadustat”为检索词在英国国家保健服务评价与传播中心、英国国家卫生与临床优化研究所、卫生技术评估国际机构、加拿大药物卫生技术局等机构的官方网站及相关数据库检索HTA报告。检索时限均从建库至2021年7月。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由2名研究者根据纳排标准独立筛选文献，按照预先设计好的表格提取数据，若出现分歧由双方讨论或者咨询第三方。数据提取包括基线数据和结局指标，经济学研究指标还应提供研究视角及时间范围等信息。对于出现相同对照组相同指标的情况，以样本量大的研究结果作为本研究的结局指标。采用checklist评价纳入的HTA报告质量，采用AMSTAR量表评价系统评价/Meta分析的质量[8]，采用CHEERS量表评价经济学研究的质量[9]。

1.4 统计学方法

根据研究的类型对纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究采用描述性分析方式对研究结果进行分类汇总和总结。连续性变量资料采用均数±标准差表示。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）或危险比（risk ratio，RR）作为效应指标。区间估计均采用95%可信区间（confidence interval，CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检后获得文献40篇，经逐层筛选后，最终纳入12篇文献，其中Meta分析11篇，药物经济学研究1篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 文献质量评价

纳入11篇系统评价/Meta分析对罗沙司他的随机对照试验的有效性和安全性进行评价，AMSTAR评分为8 ～ 10分，总体质量较好，纳入Meta分析的基本特征见表1。纳入的1篇药物经济学研究CHEERS评分为21分，总体质量较好。

表1 纳入Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis

2.3 有效性

根据所纳入的11篇系统评价/Meta分析[10-20]研究中的有效性指标分类，主要包括血红蛋白、血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和铁调素。

2.3.1 血红蛋白纳入的11篇系统评价/Meta分析均提及了对血红蛋白的影响，与安慰剂或者EPO相比，罗沙司他在治疗CKD患者贫血时能够显著增加血红蛋白水平（WMD：0.82，95%CI：0.43 ～ 1.21，P＜0.001），亚组分析结果显示，在透析和非透析患者中，罗沙司他对血红蛋白水平的影响显著优于安慰剂或EPO（透析WMD：0.14，95%CI：0.05 ～ 0.23，P＜ 0.001；非透析WMD：1.36，95%CI：0.90 ～ 1.82，P＜ 0.001）。研究表明在非透析患者中，罗沙司他对于血红蛋白的应答率显著优于安慰剂（OR：30.29，95%CI：11.55 ～79.42，P＜ 0.001），但在透析患者中，罗沙司他对于血红蛋白的应答率与EPO无显著性差异（OR：1.27，95%CI：0.86 ～ 1.87，P= 0.22）。一项Meta分析[19]结果表明在透析患者中，罗沙司他组的血红蛋白达标率显著高于EPO组（RR：1.24，95%CI：1.01 ～ 1.53，P=0.04）。

2.3.2 血清铁4篇Meta[11-13,18]分析结果均表明，罗沙司他治疗肾性贫血时对血清铁水平的升高效果优于安慰剂或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.3 铁蛋白涉及铁蛋白的Meta分析共有8篇[10,12,14,15,17-20]，研究结果显示罗沙司他治疗非透析CKD患者贫血时对铁蛋白水平的降低效果明显高于安慰剂（P＜ 0.05），但在治疗透析患者贫血时对铁蛋白水平的降低效果与EPO组无显著性差异（P＞ 0.05）。

2.3.4 转铁蛋白4篇Meta[10,11,14,15]分析结果均表明罗沙司他治疗肾性贫血时对转铁蛋白水平的升高效果优于安慰剂或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.5 转铁蛋白饱和度涉及转铁蛋白饱和度的Meta分析共9篇[10-15,17-19]，研究结果显示在非透析CKD患者中，罗沙司他对于转铁蛋白饱和度增加水平显著高于安慰剂（P＜ 0.05），但在治疗透析患者贫血时对转铁蛋白饱和度增加水平与EPO组无显著性差异（P=0.34）。

2.3.6 总铁结合力8篇Meta[10-14,17,18,20]分析结果表明罗沙司他治疗肾性贫血时对总铁结合力水平的升高效果优于安慰剂或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.7 铁调素10篇Meta[10-15,17-20]分析结果表明罗沙司他治疗肾性贫血时对下调铁调素的影响优于安慰剂或EPO（P＜ 0.05）。

2.4 安全性

2.4.1 AEs对于CKD伴肾性贫血患者，与安慰剂或EPO相比，罗沙司他组的AEs发生率虽然略有增加，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）[11,13,14]。对于CKD透析患者，1篇Meta分析[10]结果显示罗沙司他组AEs发生率高于EPO组，但差异无统计学意义（OR：1.21，95%CI：0.98 ～ 1.48，P= 0.08）。另有4篇Meta分析[13,14,17,18]结果显示罗沙司他组AEs发生率显著高于EPO组（P＜ 0.05）。对于非血透患者，5篇Meta分析[10,13,14,16,18]结果显示，罗沙司他组AEs发生率与安慰剂之间无显著性差异（P＞ 0.05）。

2.4.2 SAEs对于CKD伴肾性贫血患者，与安慰剂或EPO相比，罗沙司他的SAEs发生率虽然略有增加，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）[12-13]。亚组分析显示，对于CKD透析患者，与EPO组相比，罗沙司他组SAEs发生率无显著性差异（P＞ 0.05）[10,14]；但是对于非透析患者，1项Meta分析[10]显示与安慰剂组相比，罗沙司他组SAEs显著增加（OR：1.15，95%CI：1.02 ～ 1.29，P=0.02）。另有2篇Meta分析[14,16]均表明罗沙司他组与其他组SAEs发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

2.4.3 全因死亡率1篇网状Meta分析[16]显示，与安慰剂相比，罗沙司他能够降低非透析患者的全因死亡率，但结果不具有统计学差异（RR：0.40，95%CI：0.06 ～ 2.84，P= 0.63）。

2.5 经济性

Hu等[21]基于中国医疗服务体系视角，采用马尔科夫模型对非透析的CKD肾性贫血患者进行成本效果分析研究，结果显示，与安慰剂相比，罗沙司他能够显著延长CKD患者的QALY，ICER为25 563美元·QALY-1，低于3倍的人均GDP（29 295美元），因此罗沙司他较安慰剂具有成本效果优势。单项敏感分析显示，药品价格下调或阈值升高会增加罗沙司他的成本效果。若药品价格下调一半则成本效果优势增加至98%。

3 讨论

本研究共纳入11篇系统评价/Meta分析和1篇药物经济学研究，文献总体质量良好。根据文献的研究结果可知，在慢性CKD伴肾性贫血的患者中，罗沙司他在提高患者血红蛋白水平的同时，可增加铁的利用率，改善体内的铁代谢。在安全性方面，总体不良事件和严重不良事件与EPO或安慰剂之间无显著性差异。从药物经济学的角度来看，与安慰剂相比，非透析CKD患者使用罗沙司他治疗肾性贫血更具有成本效果优势。目前罗沙司他已经进入国家医保谈判基本目录[22]，价格较之前成本效果优势更加显著。由于本研究为快速HTA，纳入的系统评价/Meta分析和药物经济学文献相对较少，其结果具有一定的局限性。根据本研究的评估，罗沙司他具有良好的有效性和安全性，对于非透析CKD患者具有较好的经济性，后期需要对于透析患者开展进一步的药物经济学研究。