血清抵抗素和基质金属蛋白酶9水平对老年糖尿病患者下肢血管病变的评估价值

苏 钢，洪 娟，许继炜，廖苏丹，唐国华

1 芜湖市第一人民医院全科医学科，安徽 芜湖 241000

2 芜湖市第一人民医院血管外科，安徽 芜湖 241000

糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类的健康[1]。下肢血管病变是糖尿病患者极为常见的慢性并发症之一，可累及全身各处血管，其中，下肢是糖尿病患者血管病变的好发部位，有6.5%~50.0%的患者受其影响。下肢血管病变的主要表现为动脉粥样硬化、微血管基底膜增厚、脂肪样变性等多种病理改变，随着病情的进展，动脉管腔逐渐狭窄、闭塞，从而导致下肢（尤其是膝下远端）发生缺血、溃疡和坏疽，这也是糖尿病患者并发糖尿病足的基础[2-4]。有研究指出，糖尿病下肢血管病变患者由于常合并神经病变，症状不明显，故易造成延误诊断和治疗，导致病情进一步加重。目前，临床多采用四肢踝肱指数、经皮氧分压测定法对下肢血管病变进行初步评估，但仍需要通过血管造影检查进行确诊，此类检查属于有创性操作，费用较高，加上检查本身存在一些缺点，因此，在实际应用中也受到了一定的限制[5-6]。寻求更简洁、易行的敏感标志物是近年来临床评估下肢血管病变较受认可的一种探索方案。鉴于此，本研究分析血清抵抗素和基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平对糖尿病患者下肢血管病变的评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年7月至2021年7月芜湖市第一人民医院收治的糖尿病患者的临床资料。纳入标准：（1）符合糖尿病的诊断标准[7]；（2）年龄在60岁及以上；（3）能够正常交流；（4）下肢血管造影检查等影像学检查资料完整。排除标准：（1）有手术史和创伤史；（2）有恶性肿瘤、心肌梗死、卒中、精神疾病等病史；（3）合并血液系统疾病；（4）存在严重的肝、肾功能异常；（5）合并血管炎等疾病；（6）吸烟。根据纳入、排除标准，最终共纳入107例糖尿病患者，均为2型糖尿病，根据是否合并下肢血管病变将患者分为观察组（n＝34，合并下肢血管病变）和对照组（n＝73，未合并下肢血管病变）。观察组中，男性21例，女性13例；年龄60~87岁，平均（75.61±6.57）岁；糖尿病病程5~12年，平均（7.67±1.35）年；合并高血压21例。对照组中，男性47例，女性26例；年龄60~83岁，平均（72.12±6.32）岁；糖尿病病程3~11年，平均（6.14±2.03）年；合并高血压26例。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、合并症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 检测方法

所有患者入院后次日抽取清晨7点左右空腹静脉血6 ml，使用离心机离心15 min后留取血清送检，离心速度为3000 r/min。采用全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平。采用酶联免疫吸附试验检测患者的血清抵抗素、MMP9水平。

1.3 观察指标

比较两组患者的血清抵抗素、MMP9水平。分析血清抵抗素、MMP9水平与糖尿病患者下肢血管病变的相关性，以及糖尿病患者发生下肢血管病变的影响因素。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布且方差齐的计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。采用Spearman检验进行相关性分析。采用Logistic多因素回归模型分析糖尿病患者发生下肢血管病变的危险因素。将血清抵抗素、MMP9纳入Logistic二元回归模型中建立联合诊断新指标，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积，分析血清抵抗素、MMP9水平对糖尿病患者发生下肢血管病变的评估价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清抵抗素、MMP9水平的比较

观察组患者的血清抵抗素、MMP9水平分别为（5.07±1.39）ng/ml、（321.57±56.04）μg/ml，均明显高于对照组患者的（3.28±0.93）ng/ml、（259.58±63.30）μg/ml，差异均有统计学意义（t＝7.859、4.885，P＜0.01）。

2.2 血清抵抗素、MMP9水平与下肢血管病变的相关性

Spearman相关性分析结果显示，血清抵抗素、MMP9水平与糖尿病患者下肢血管病变的发生均呈正相关（r＝0.586、0.450，P＜0.01）。

2.3 糖尿病患者发生下肢血管病变影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示，抵抗素、MMP9、TC、TG、LDL-C水平、糖尿病病程及合并高血压均与糖尿病患者发生下肢血管病变有关（P＜0.05）；性别、年龄均与糖尿病患者发生下肢血管病变无关（P＞0.05）。（表1）

表1 糖尿病患者发生下肢血管病变影响因素的单因素分析[n（%）]

2.4 糖尿病患者发生下肢血管病变影响因素的多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量（糖尿病病程、抵抗素、MMP9、合并高血压情况）纳入Logistic多因素回归分析，结果显示，糖尿病病程≥6年、合并高血压、血清抵抗素水平≥4.22 ng/ml、血清MMP9水平≥313.13 μg/ml及高水平TG、LDL-C均是糖尿病患者发生下肢血管病变的独立危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 糖尿病患者发生下肢血管病变影响因素的Logistic多因素回归分析

2.5 血清抵抗素、MMP9水平对下肢血管病变的评估价值

ROC曲线分析结果显示，血清抵抗素、MMP9联合预测糖尿病患者发生下肢血管病变的曲线下面积明显高于MMP9单独预测的曲线下面积，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3，图1）

图1 血清抵抗素、MMP9水平预测糖尿病患者发生下肢血管病变的ROC曲线

表3 血清抵抗素、MMP9单独及联合检测对糖尿病患者发生下肢血管病变的预测价值

3 讨论

糖尿病是一种多种病因引起的以高血糖为特征的终身代谢性疾病，其危害主要表现为各种急慢性并发症；由于机体长期处于高血糖状态，可导致机体的血管、神经，以及心、肾、眼睛等多种器官或组织发生病变。这些并发症和病变一旦发生，很难逆转，其中，下肢血管病变可导致下肢血管狭窄或闭塞，从而引发慢性肢体缺血，最终导致下肢出现溃疡和坏疽，造成非创伤性截肢事件，这是糖尿病患者致残的主要原因，同时也极大增加了患者的家庭负担[8-11]。由于下肢血管病变的症状不典型，易误诊、漏诊，加上大部分糖尿病患者对下肢血管病变的认知不足，缺乏定期的下肢血管病变筛查意识，当出现明显的疼痛和坏疽症状时，通常病情已发展至晚期，这也给临床防控糖尿病并发的下肢血管病变带来了极大的困扰，因此，早期、及时通过临床常规且简洁的标志物筛查和定期检测至关重要[12-13]。

本研究发现，糖尿病合并下肢血管病变患者血清抵抗素、MMP9水平明显高于未发生下肢血管病变的糖尿病患者，且与下肢血管病变的发生呈正相关，这说明随着血清抵抗素、MMP9水平的升高，糖尿病患者发生下肢血管病变的可能性就越高。抵抗素是一种多肽类激素，可降低对胰岛素的敏感性，抑制胰岛素刺激糖摄取的能力。有研究发现，抵抗素具有较强的胰岛素抵抗效应，在糖尿病合并下肢血管病变患者血清中的水平升高，可诱导脂肪细胞增生，并通过上调单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等指标的水平促进内皮素-1释放，并减少一氧化氮生成，损伤内皮细胞，加速血管病变[14-15]。MMP9属于MMP家族成员，主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡。有研究发现，严重肢体缺血与较高的MMP9水平有关。亦有研究发现，MMP9水平在糖尿病血管病变患者中异常升高，说明患者发生血管病变的风险可能随着MMP9水平的升高而增加[16-17]。崔敏等[18]的研究发现，糖尿病合并下肢血管病变患者血清MMP9等细胞因子的水平较高，并与下肢血管病变严重程度呈正比；MMP9可导致血管降解基底膜中的Ⅳ型胶原纤维降解，是糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。本研究亦发现，高水平的血清抵抗素、MMP9是糖尿病患者发生下肢血管病变的影响因素。因此，血清抵抗素、MMP9水平与糖尿病患者发生下肢血管病变存在密切的关系，为了进一步分析这两个指标是否能够对糖尿病患者下肢血管病变的发生进行有效评估，本研究进一步行ROC曲线分析，发现血清抵抗素与MMP9联合诊断的曲线下面积为0.907，明显高于MMP9单项指标的曲线下面积，与血清抵抗素相比，虽然差异不明显，但略高于抵抗素单项指标的曲线下面积，也提示抵抗素与MMP9联合检测对提高糖尿病患者发生下肢血管病变具有一定的诊断价值。

综上所述，糖尿病合并下肢血管病变患者机体的血清抵抗素、MMP9水平较高。血清抵抗素、MMP9水平与下肢血管病变的发生呈正相关，是糖尿病患者发生下肢血管病变的影响因素，二者联合检测对糖尿病患者下肢血管病变的发生具有较高的评估价值。