呋喹替尼后线治疗老年晚期结直肠癌近期疗效观察及预后因素分析

汤 雷 张 艳 洪乔军 周 琼

结直肠癌在全球是比较常见的恶性肿瘤。近些年我国结直肠癌发病率逐渐增高，而且多数患者发现时已经处于中晚期，总体人群5年生存率和国外比较有一定的差异。晚期结直肠癌的后线治疗面临着患者体质下降，联合化疗耐受性差等情况，尤其老年晚期患者一线或二线以后的治疗药物选择更少，抗血管治疗标志着晚期结直肠癌治疗的重要突破。呋喹替尼是我国自主研发的新型的小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，对VEGFR-1,2,3具有高度的选择性[1]，呋喹替尼Ⅲ期临床研究FRESCO证实其三线治疗晚期结直肠癌在无进展生存（PFS）、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）和安慰剂方面具有更好的疗效，完全达到了试验预设的所有终点[2]，呋喹替尼2018年已经上市，获批用于晚期结直肠癌的三线治疗[3]，本文就我院使用呋喹替尼后线治疗老年晚期结直肠癌患者的临床疗效和不良反应以及和预后相关因素进行分析，现报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年10月-2020年12月本医院肿瘤科60岁以上老年晚期结直肠癌患者40例，其中男性24例，女性16例，年龄65～82岁，平均年龄（69.5±0.25）岁。入选标准如下：ECOG评分0-2分，不可手术的复发转移的晚期结直肠癌患者经过一线或二线标准治疗后进展，至少有一个可测量的病灶，该研究经由本医院伦理委员会同意批准，所有患者均签署知情同意书，入组患者均有病理学的确诊。

1.2 方法 收集观察患者一般临床资料及随访资料，口服喹替尼胶囊，标准剂量5 mg/d，连续使用3周停药1周，4周为一个疗程，连续使用2个疗程进行疗效观察，所有患者都完成两个周期的疗程，少数患者因三级以上的不良反应治疗的间歇期延长。

1.3 疗效判断标准 疗效评价采用RECIST1.1标准，目标病灶评价，完全缓解（CR）：目标病灶消失，部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小30%，病情进展（SD）：基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶，病情稳定（SD）：基线病灶长径缩小但未达PR或增加未达PD。客观缓解率（ORR）：CR+PR，疾病控制率（DCR）：CR+PR+SD，药物不良反应采用CTCAE4.0评估。

2 结 果

2.1 近期疗效情况分析 按RECIST标准，完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）5例，客观缓解率（ORR）12.5%，疾病控制率（DCR）65%。见表1。

表1 40例患者近期疗效情况分析

2.2 治疗相关不良反应发生情况分析 呋喹替尼治疗过程中有34例患者发生不同级别和类型不良事件,总体发生率85%，不良反应多为1～2级，最常见的不良反应是高血压、手足皮肤反应、蛋白尿和腹泻。最常见大于3级的不良事件是高血压和手足皮肤反应，发生率分别为10%和7.5%，总体严重不良反应发生率较低，治疗耐受性良好，不良反应发生时间多在治疗后1～2个月。见表2。

表2 40例患者治疗相关不良反应发生情况分析

2.3 呋喹替尼治疗相关预后因素分析 近期疗效与ECOG评分，治疗线数，转移器官数，CEA升高，手足皮肤反应存在相关性,ORR和DCR有升高的趋势。4例二线不愿意继续化疗有3例患者使用呋喹替尼治疗后病情稳定，CEA增高患者多数病例病情稳定CEA不同程度下降，单个器官转移和出现手足综合征的病例有较好的ORR和DCR，以上结果由于病例数较少观察周期短有待更大规模临床研究证实。见表3。

表3 呋喹替尼治疗相关预后因素分析

3 讨 论

结直肠癌多数病程相对较长，一线、二线治疗失败后仍有很多患者需进一步治疗，因此后线治疗如何选择对这部分患者仍然很重要，患者后线治疗面临着体质下降，化疗后累积毒性增加，二线后有效药物选择较少的情况，60岁以上老年耐受性更差，一线治疗后联合化疗部分患者不能接受，单药治疗有效率低不能有效控制疾病进展，对于这部分人群临床需要毒性小并能有效控制疾病进展的药物。

CORRECT研究是全球多中心的瑞格非尼用于晚期结直肠癌三线治疗的Ⅲ期临床研究，其主要的研究终点OS以及次要终DCR等和安慰剂相比较均取得了显著的统计学差异[4]。CONCUR研究采用序贯用药的方法证实多靶点小分子抗血管药物瑞格非尼在亚裔患者中位生存时间的优势[5]，改变了晚期结直肠癌全程诊疗的策略，为三线晚期结直肠癌治疗提供了很好的依据。

呋喹替尼是我国自主开发的唑啉类小分子的血管生成抑制剂，对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3均 有 很 高 的 选 择 性，IC50值 分 别 是33、35和0.5 nml/L，与瑞格非尼作用机制相似，对VEGFR3有更强抑制作用[6]。FRESCO研究是一项随机双盲的大型的Ⅲ期临床研究，该研究证实了呋喹替尼在无疾病进展生存期（PFS），总生存（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安慰剂比较PFS 3.7月vs1.8月，OS 9.3月vs 6.6月，ORR 4.7% vs 0%，DCR 62.2% vs 12.3%，呋喹替尼治疗组生活质量也有明显改善的优势，该研究完全达到了试验预设的所有终点，其结果为晚期结直肠癌的后线治疗提供了新的药物选择，2018年国家药监局批准呋喹替尼胶囊上市，呋喹替尼胶囊单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

本研究入组40份病例均为60岁以上老年后线晚期结直肠癌患者，36例为三线治疗，4例二线治疗，本文观察结果近期疗效ORR 12.5%，DCR 65%，疾病控制率和FRESCO结果类似，客观缓解率结果好于FRESCO的ORR 4.7%，可能和部分入组病人治疗线数提前以及入组病例个体差异有关。在副作用方面，呋喹替尼总体发生率为85%，主要表现为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应和声音嘶哑等，血液学副作用发生率不高，以上副作用大多数表现为1～2级，3级以上总体发生率30%，远小于其他临床研究的60%左右，可能原因与观察周期较短有一定关系，大多数3级不良反应经过短时间停药后都能恢复治疗。40例病例中和近期疗效相关的因素本文观察的指标是ECOG评分、治疗的线数、转移器官数、CEA升高和手足皮肤反应。由于入组病例数较少，没有将一线或二线贝伐单抗治疗的患者以及RAS基因突变、微卫星表达情况纳入观察对象进行进一步分析。

虽然目前呋喹替尼没有明确的治疗相关的分子靶点，也没有大型临床研究证实与呋喹替尼治疗预后相关的标志物，但有少量的临床研究提示可能存在着与抗血管治疗相关的优势人群[7]，这还有待更大规模临床试验进一步探索，选择更合适呋喹替尼治疗的优势人群和疗效预测指标，同时期待着呋喹替尼与化疗的联合及与免疫治疗联合的临床数据公布，为晚期结直肠癌患者提供疗效更好，并且不良反应更少的治疗方案。

综上所述，针对结直肠癌不同发展阶段，在治疗的选择上有非常大的差异，呋喹替尼的上市为老年晚期结直肠癌后线治疗提供了新的选择，我们临床应用体会和后线的化疗相比毒性更低，耐受性更好，让患者获得了较好的疾病控制率以及更好的生活质量，对于晚期结直肠癌老年患者，在现阶段如何应用好化疗，靶向治疗，抗血管治疗，免疫检查点抑制剂以及互相之间最佳的联合方式，应该是临床医生努力探索的方向。