慢性哮喘对口腔健康影响的研究进展

陈艺灵，冯淑琦，曹力仁，吴 丹，彭怡然，2

哮喘是一种由遗传和环境相互作用引起的慢性炎症性疾病[1]，可以发生于所有年龄段的人群，儿童时期是其发病的高峰期。在过去25年中，哮喘的发病率略有上升[2]，尤其是5岁以下儿童[3]，为儿童第二大慢性疾病[4]。哮喘具有气道阻塞和支气管痉挛反复发作的特点，会产生咳嗽、喘息、气短、胸闷等症状[5]，除了对呼吸系统产生影响外，哮喘导致的口呼吸、糖皮质激素使用等因素亦对口腔健康产生影响。大量研究表明，哮喘会导致口腔唾液性质、菌群发生变化，进而增加口腔疾病的发生风险，如龋病、牙酸蚀症、牙周病、口腔黏膜改变等。除哮喘用药会对口腔健康产生影响之外，哮喘的严重程度、持续时间和哮喘相关继发疾病也会进一步对口腔健康产生影响。因此，本文通过文献回顾，就哮喘对口腔健康的影响作一综述，为哮喘患者的口腔保健及相关口腔疾病的预防提供参考依据，提高口腔医生对于哮喘患者口腔健康的重视程度。

1 哮喘患者唾液性质发生变化

唾液是抵御各种口腔疾病的重要屏障，具有润滑口腔黏膜、清洁和稀释、缓冲和再矿化及抗菌作用[6]。哮喘患者唾液的流量、pH值、缓冲能力及唾液成分可能发生改变。研究表明，哮喘患者唾液的流量、pH值、唾液缓冲能力均低于正常对照组[7-9]。有研究表明，哮喘患者分泌细胞水通道蛋白5(aquaporin5, AQP5)表达减少，AQP5是唾液腺分泌过程中重要的水通道蛋白之一，在唾液分泌中起重要作用[10]，哮喘患者唾液分泌量的减少可能与此有关[11]。此外，哮喘患者唾液成分相较于正常人也发生变化。分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, SIgA)是唾液中含量最高的免疫球蛋白，为黏膜免疫的重要组成部分。有研究表明，哮喘儿童唾液中的SIgA水平显著降低，与龋失补牙数(decayed missing filled tooth, DMFT/dmft)评分呈显著负相关[12]，SIgA含量的减少减弱了口腔对细菌的抵抗能力，从而增加哮喘患者患龋病和念珠菌病的风险。还有研究表明，重度哮喘儿童唾液中钙离子的含量显著增加[13]，这可能会导致更多牙结石产生，增加牙周疾病的患病风险。因此，哮喘患者唾液性质的改变将减弱口腔的防御功能，增加哮喘患者罹患口腔疾病，如念珠菌病、龋病等的风险。

2 哮喘患者口腔菌群改变

哮喘患者口腔内牙菌斑形成增加，龋病、牙周病相关致病菌丰度增加，导致哮喘患者龋病、牙周病患病风险较高。哮喘导致的唾液流量减少使得唾液中抗菌成分减少，唾液的防御作用被破坏[7]，从而使细菌更易于黏附定植于牙面，导致患者口腔内菌群改变。同时，哮喘患者牙菌斑形成增加还可能与哮喘药物的使用有关[14]。

变异链球菌是与龋病相关的主要病原微生物因子，与乳酸菌等细菌共同参与了龋病的发生发展，其致龋性包括产酸和耐酸力强、能合成胞内外多糖、对牙体组织具有强黏附力等。有研究表明，长期接受吸入剂治疗的哮喘患儿口腔内的变异链球菌浓度高于健康儿童[15]。此外，与牙菌斑生物膜形成相关的基因ldh、brpA、luxS、spaP、gbpB在哮喘患者中表达亦显著增加，并且和牙菌斑的形成呈正相关[16]。这些基因与细菌黏附、胞外多糖形成、生物膜形成、糖吸收和代谢、酸形成和耐酸性有关，这些基因其上调可能是影响牙菌斑形成、产酸耐酸的重要因素。此外，哮喘患儿中还存在其他高致病性的机会致病菌，如奈瑟菌、韦荣球菌、嗜血杆菌等在哮喘患儿中丰度较高[17]。这些菌群不仅被认为是呼吸道致病菌，也是龋病相关致病菌，可能与哮喘和龋病的发病有关。

除龋病相关致病菌外，哮喘患者口腔中牙周炎相关致病菌的数量与健康人群相比存在一定差异。有研究通过检测哮喘患者龈下菌斑组成，发现患有严重哮喘患者龈下菌斑中间普氏菌水平显著高于正常对照组[18]。中间普氏菌是一种牙周致病菌，是触发牙周炎的关键因素之一，能够刺激促炎细胞因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)等的释放，促进牙周炎的发生发展[19]。

哮喘还可能会增加患者口腔真菌感染的风险。有研究指出，长期使用吸入性类固醇的哮喘患者口腔念珠菌种的分离率、耐药率、毒力基因存在率均明显高于对照组，其机制可能与长期使用类固醇导致的细胞免疫抑制有关[20]。

此外，Arweiler等[21]通过16s-rRNA测序方法对过敏性哮喘与健康对照儿童唾液和口腔生物膜微生物组的差异进行探究，发现其在细菌组成、多样性和关键类群等存在差异，如在过敏性哮喘组可以观察到具核梭杆菌的富集，表明哮喘患者口腔内可能存在一定程度的菌群失调。

3 哮喘用药对口腔健康的影响

3.1 哮喘药物的使用对口腔健康的影响及机制

研究显示，服用哮喘药物的患者有更高的龋病、牙周病、口腔念珠菌病等口腔疾病的患病风险[22]。哮喘治疗的目标是减少气道炎症并诱导支气管扩张，以控制症状并防止疾病的进展和恶化[23]。哮喘患者的常用控制药物包括吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)、长效β2受体激动剂(long acting beta-agonists, LABA)、长效胆碱能受体拮抗剂(long acting anticholinergic drugs, LAMA)、抗组胺药等。ICS、LABA能降低唾液流速和SIgA的总含量，与哮喘患者高龋易感性密切相关[12]。唾液的分泌受交感神经和副交感神经的控制，刺激交感神经，唾液分泌量少而黏稠，唾液中蛋白含量高；刺激副交感神经，唾液分泌量多而稀薄，水分含量高，蛋白含量少[24]。因此使用LABA增强交感神经活性或LAMA阻断副交感神经作用时，可引起口腔唾液分泌减少，降低唾液的质量和流量，从而导致龋易感性增高。其次，哮喘药物吸入器中多有糖类添加[25]，也是导致哮喘患者龋风险增高的因素。

哮喘患者牙周疾病风险增高也与哮喘药物的使用相关。研究发现使用吸入性糖皮质激素治疗的哮喘患者牙周疾病发生率明显高于未使用的患者[26]。其机制可能是哮喘患者唾液流量的减少和鼻阻塞导致的口呼吸，使唾液矿物质含量和钙水平升高，导致更多牙结石产生[13]。另一方面，部分残留的吸入糖皮质激素被吸收入体循环后会导致牙槽骨密度降低，进一步导致牙周疾病的发生发展[27]。

哮喘药物的使用如吸入性糖皮质激素常继发口腔念珠菌病[28]。研究表明，成人哮喘患者患有口腔念珠菌病的风险较高[29]，在开始ICS治疗后的第1年，需要接受口腔念珠菌病药物治疗的患者数量显著增加[30]。其机制可能是吸入性糖皮质激素在口腔中沉积，破坏了口腔黏膜表面的正常宿主防御功能，造成口腔局部免疫抑制，或由于哮喘药物的成分使唾液中糖水平增加，刺激白念珠菌的生长[31]。

3.2 哮喘治疗给药方式对口腔健康的影响

哮喘患者的给药方式包括吸入给药和口服给药两种方式，因吸入给药具有局部抗炎作用强、全身不良反应少的优势，已经成为哮喘长期治疗的首选给药方式。然而大量研究显示，吸入给药方式对口腔健康的影响较大，提示应针对哮喘患者加强口腔健康保健措施。如有研究发现采用吸入沙丁胺醇治疗的哮喘患者比口服该药的患者患龋率明显增高[32]，并且吸入剂使用时间越长，患者的患龋率越高[33]。因吸入剂通常在睡前使用，患者缺少因咀嚼带来的唾液分泌，进一步增加了药物对口腔健康的危害[13]。为提高患者对药物味道的接受度，干粉吸入剂中多有乳糖添加，再加上唾液流速降低，从而进一步增加了患龋的风险[13]。此外，许多吸入剂中含有的乳糖一水合物还为口腔念珠菌的黏附和增殖提供了适宜的环境，从而增加哮喘患者黏膜感染的风险[34]。在哮喘治疗中，高剂量的吸入性糖皮质激素和长时间与口腔黏膜的接触也会导致哮喘患者易患口腔念珠菌病[35]。在口服给药中，有些儿童哮喘药物是以糖浆形式服用，亦可能导致儿童患龋的风险增加[36]。

此外，在给药次数方面，研究指出相较于每天服药1～2次的患者，服药3次及以上的哮喘患者口腔内变异链球菌和乳酸杆菌水平显著增高[37]。在药物用量方面，研究发现抗组胺药西替利嗪、酮替芬片用量与儿童哮喘患者DMFT/dmft评分间存在显著相关性[38]。

3.3 哮喘药物使用相关的继发口腔问题

哮喘药物会作用于唾液的分泌系统，导致唾液流量减少，从而继发口干症。有系统回顾指出，三联疗法，即联合应用ICS， LABA和LAMA，与口干症的发生显著相关[39]。口干症是唾液分泌量的普遍减少，患者出现口腔不适、吞咽困难及消化不良等症状[38]。唾液流量的减少使唾液中的保护成分如唾液过氧化物酶、溶菌酶和SIgA等分泌减少[34]，因此口腔中表现为细菌易堆积、牙面易脱矿、牙齿抗龋力下降。此外，为缓解口干，患者往往会摄入更多的酸性饮料，进一步增加龋病的患病风险[35]。

4 哮喘严重程度和持续时间对口腔健康的影响

不同个体患有哮喘的严重程度存在一定差异，使用药物的持续时间也不尽相同。哮喘严重程度越高，患者患龋病、牙酸蚀症及牙周炎的风险越高，牙龈炎症的严重程度也明显增加，尤其是在乳牙列中[13]。随着哮喘严重程度增加，药物使用时间延长，药物使用剂量增加，患者唾液流速和pH降低[40]，牙菌斑积累量增加[14]。Botelho等[41]的研究表明，哮喘治疗时间的增加会使口腔内变异链球菌水平增加，患者患龋风险增加。但另一方面，也有研究认为哮喘的严重程度及持续时间对龋病患病率没有显著影响[42-43]，哮喘药物的使用也不会对龋病的患病率产生显著影响[44-45]。因此，哮喘的严重程度和持续时间是否会对口腔健康状况造成影响还需要进一步论证。

5 哮喘相关继发疾病对口腔健康的影响

5.1 口呼吸

哮喘患儿口呼吸患病率普遍高于非哮喘儿童[46]，原因之一可能与哮喘导致的慢性鼻炎有关[47]。研究表明口呼吸青少年的唾液缓冲能力和唾液流速与对照组相比没有显著差异，但口腔中通过的气流可能导致黏膜和牙齿表面干燥[48]，导致口腔干燥程度增加。此外，口呼吸患儿中表现出更高的菌斑指数，以及更高变异链球菌菌落形成单位(colony forming unit, CFU)，患有龋齿和牙龈炎的比例也高于对照组[49]。

5.2 胃食管反流病

研究表明，哮喘与胃食管反流病(gastro-oesophageal reflux disease, GORD)之间有显著的联系[50]，其病理生理机制包括胸腹腔压力梯度改变、副交感神经反射、支气管反应性增高、反流胃液引起的化学效应等[51]。牙酸蚀症是GORD造成的最常见的口腔损害，可能与大量胃酸反流导致唾液分泌减少，从而损害口腔缓冲保护能力有关[52]。除牙酸蚀症外，GORD的严重程度还与口干症、口腔溃疡、牙龈炎和口角炎等口腔疾病症状呈正相关。

6 哮喘患者的口腔健康管理

综上可见，哮喘会对患者唾液性质、口腔菌群产生一定影响，药物的使用可能会加剧这种影响，从而影响口腔健康。因此口腔医生应告知患者使用吸入器对于口腔健康的影响，指导患者在使用吸入器后及时刷牙，或使用含氟漱口水漱口[53]，以减少药物在口腔中的沉积，降低龋病、牙周疾病、口腔黏膜疾病的患病风险。也可以建议患者使用无糖口香糖、薄荷糖等刺激唾液分泌，减轻口干症的症状[54]。对于高龋风险患者，应先对龋风险进行控制，同时可以定期使用局部用氟措施，如使用含氟泡沫、含氟凝胶等。此外，应教育患者正确的口腔保健知识，引导患者建立健康的口腔保健及饮食习惯，定期检查口腔健康状况，降低口腔疾病发生的风险。

对于患有GORD的患者应及时转诊消化科医生采取抑酸治疗，减轻酸对牙齿的侵蚀。对于因口呼吸导致错牙合畸形的儿童患者，也应及时进行错牙合畸形的早期干预。

7 总 结

哮喘会对患者口腔微生态产生一定影响，导致哮喘患者患口腔疾病的风险较普通人更高，哮喘本身及哮喘用药均会对口腔健康产生影响。因此，口腔医生必须提高警惕，认识到哮喘与口腔疾病之间的相关性，正确预防相关疾病的发生，通过早期预防和干预，降低口腔疾病的患病风险，正确处理哮喘患者的口腔并发症，促进哮喘患者的口腔健康。