比较三联/二联抗生素糊剂用于年轻恒牙牙髓血运重建疗效及bFGF、VEGF水平变化研究

王 珏，包 炯

年轻恒牙的根尖孔尚未完全形成，年轻恒牙要发育完全一般需要几年时间，在这一过程中受到外伤等因素的影响造成恒牙损伤、感染，引发牙髓坏死、牙髓感染等就容易影响根尖闭合[1]。牙髓坏死的临床治疗，既往主要采用根尖诱导成形术，但因年轻恒牙具有管腔大、管壁薄、根尖孔大的特点，所以根尖诱导成形术的治疗效果往往不够理想。针对年轻恒牙的解剖生理特点，牙髓血运重建术应运而生，该术式由两部分组成：第一步为根管消毒；第二步为根管内放置再生支架，分别起到控制感染和促进牙髓样组织新生的作用，最终实现牙根的持续发育[2-3]。根管消毒多应用三联抗生素糊剂、二联抗生素糊剂或氢氧化钙糊剂，其中氢氧化钙的蛋白水解作用容易降低牙齿硬度，增加牙齿折断风险，所以抗生素糊剂仍是较为理想的根管消毒药物。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)是促进牙本质沉积和诱导牙髓细胞增殖分化的重要物质，常被临床用于牙髓健康的评价[4]。为明确三联抗生素糊剂与二联抗生素糊剂用于年轻恒牙牙髓血运重建术的疗效以及对牙髓健康的影响，本研究对两组分别应用三联抗生素糊剂和二联抗生素糊剂的患者进行了对比分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2016年1月至2021年1月在第一作者单位接受治疗的年轻恒牙牙髓坏死患者。纳入标准：初诊为单根管年轻恒牙牙髓坏死[5]；拟行血运重建术治疗；临床资料完整且中途未退出研究；患者本人及其监护人知情同意；本研究获得了医学伦理批准(南医口院伦审-PJ2016-077-011)。排除标准：有其他系统严重疾病者；存在牙周炎、根尖周炎等口腔疾病；近期(3个月内)有过抗生素或免疫抑制剂应用史；过敏体质或有药物过敏史；精神病患者。根据纳入、排除标准共116例患者入选，使用随机数字表法分为两组(n=58)：三联组中男31例，女27例，年龄6～13岁，平均年龄(8.87±2.09)岁，体重30～53 kg，平均体重(39.24±4.36)kg，根端喇叭形27例、管壁平行型20例、管壁内聚型11例；二联组中男29例，女29例，年龄7～12岁，平均年龄(9.02±2.44)岁，体重31～54 kg，平均体重(38.87±3.27)kg，根端喇叭形23例、管壁平行型23例、管壁内聚型12例。三联组与二联组的一般情况对比无明显差异(P>0.05)。

1.2 方法

两组患儿均行牙髓血运重建术，均由同一名手术医师负责完成。手术均在局麻下完成，麻醉后对患牙进行去腐、开髓，清除完毕后建立髓腔通道，清洗牙髓。使用2.5%的次氯酸钠对根管冲洗5 min，使用灭菌水再次冲洗。冲洗完成后，干燥根管，然后使用三联抗生素糊剂(三联组)或二联抗生素糊剂(二联组)对根管封药治疗1周。三联抗生素糊剂药物组成：盐酸米诺环素胶囊(上海华源安徽仁济制药有限公司，国药准字H20083474)、甲硝唑片(康美药业股份有限公司，国药准字H44024120)、盐酸环丙沙星片(莱阳市江波制药有限责任公司，国药准字H37022737)，1∶1∶1配比；二联抗生素糊剂药物组成：甲硝唑片、盐酸环丙沙星片，1∶1配比。1周后对患儿牙周情况进行评估，对于发生感染者，需再次进行根管封药治疗，或更换抗生素，炎症消除后再进行二次治疗。二次治疗具体操作：对根管进行冲洗、荡洗后，棉捻吸干，以根管锉激发根尖部出血，诱导血液入根管，形成血凝块后，以玻璃离子封闭根管，做复合永久充填。治疗后每3个月进行1次复查。

1.3 观察指标

①2组术后均随访12个月，记录术前及随访期间的疼痛情况，采用视觉模拟评分(VAS)评估疼痛程度，从“无痛”到“最剧烈的疼痛”依次计0～10分。②治疗前及术后6个月分别采集龈沟液，利用酶联免疫吸附法测定bFGF、VEGF水平。③记录2组患者术后的不良反应(填充材料脱落、根尖周炎、根折、牙体变色等)发生情况。④对比2组患者治疗前及治疗后12个月的根管壁厚、牙根长度情况。

1.4 疗效评价[6]

术后12个月拍摄X线片进行疗效评估，疗效分为：临床症状消失，根管壁增厚、牙根延长、根尖周无阴影，根尖形成为显效；临床症状消失，根管壁无明显增厚显，牙根延长、根尖周无阴影，根尖未形成为有效；仍有根尖周病变相关症状，根尖周可见阴影为无效。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗前后的疼痛程度比较

与治疗前相比，两组术后3、6、12个月的VAS评分均明显降低，并且评分随着术后时间的延长有明显下降趋势(P<0.05)，但两组术后3、6及12个月的VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后的VAS评分比较

2.2 龈沟液bFGF、VEGF水平变化

两组术前的龈沟液bFGF、VEGF水平接近(P>0.05)。相比术前，两组术后6个月的龈沟液bFGF、VEGF水平均明显提高(P<0.05)，但组间比较未见明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的龈沟液bFGF、VEGF水平比较

2.3 治疗效果

三联组的治疗总有效率与二联组接近(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者的治疗效果比较

2.4 术后不良反应

三联组与二联组术后的填充材料脱落、根尖周炎、根管内感染、根折发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但是三联组的牙体变色率明显高于二联组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者的术后不良反应情况比较

2.5 根管壁厚、牙根长度变化

两组术后6个月的根管壁厚、牙根长度均较术前明显增加(P<0.05)；但两组术前及术后6个月的根管壁厚、牙根长度比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者的治疗前后的根管壁厚、牙根长度比较

3 讨 论

牙髓血运重建术是一种新型的牙髓炎治疗方式，尤其针对年轻恒牙能够获得满意的疗效。该术式近年来广受关注，其不仅能消毒根管，还能保护牙髓及牙乳头细胞，置入的再生支架可为根管内细胞增殖分化提供良好环境，对牙髓组织新生、牙根发育有重要的促进作用[7]。牙髓血运重建术需通过根管冲洗、填充实现根管的彻底消毒，以尽可能多地保留根管内干细胞。另外，牙髓血运重建还需要进行严格的冠方封闭，避免发生微渗漏引发再感染。有研究指出在牙髓血运重建术中，根管内是否能保持无菌状态将直接关系到治疗的成败[8]。氢氧化钙糊剂、三联抗生素糊剂、二联抗生素糊剂均是临床应用最多的根管消毒及封堵药。其中三联抗生素糊剂为环丙沙星、米诺环素和甲硝唑按照1∶1∶1的比例配制而成。3种抗生素联用可实现药理作用的互补，发挥协同作用，增强抗菌药效，从而有效清除根管内细菌，维持根管内无菌状态[9-10]。相比氢氧化钙糊剂，三联抗生素糊剂杀灭生物膜上细菌的效果更好[11-13]。但是，也有报道指出[14]，米诺环素作为四环素衍生物，对周围细胞可能有潜在毒性作用，且容易造成牙体变色。

本次研究结果显示：三联组与二联组的治疗总有效率相当，填充材料脱落、根尖周炎、根管内感染、根折发生率接近，但三联组的牙体变色率明显更高。这一结果与相关报道结论[15]相符，说明二联抗生素糊剂不仅能够发挥较好的抗菌效果，保证牙髓血运重建术效果，并且无明显不良反应，还能有效减少牙体变色。研究指出，炎性刺激及相关生长因子失衡与年轻恒牙牙髓坏死有密切联系[16]。bFGF和VEGF是评价牙髓健康的重要指标。研究指出，牙髓重建术形成的血凝块中含有大量的bFGF、VEGF，这些因子可诱导干细胞分化，有利于牙本质、牙骨质细胞的形成[17]。本研究两组术后龈沟液bFGF、VEGF水平均上调，牙根长度、根管壁厚明显增加。可见三联抗生素糊剂和二联抗生素糊剂用于牙髓血运重建均能有效改善牙髓健康状况。但有报道显示，二联抗生素糊剂用于牙髓血运重建后的牙根长度、根管壁厚增加程度要比三联抗生素糊剂组更明显[18]。这可能因为米诺环素潜在的细胞毒性刺激了促炎细胞因子、牙周膜成纤维细胞表达，对牙髓再生造成了不利影响。本研究结果与之不符，可能与本研究样本量较小有关，米诺环素潜在细胞毒性对牙髓再生的影响还有待更大样本量及更长时间的考察与验证。

牙髓炎症引起的局部疼痛、肿胀是影响患者生活质量最直接的原因。根管内放置抗生素可让药物直接作用于病灶，提高局部药物浓度，有效缓解牙髓血运重建术后的疼痛反应[19]。本研究显示，两组术后的VAS评分均较术前明显降低，并且VAS评分随着术后随访时间的推移呈明显的下降趋势，但两组各时间点的VAS评分接近。这一结果表明三联抗生素糊剂和二联抗生素糊剂用于牙髓血运重建均能有效减轻术后疼痛，这与相关报道[20]相符。

综上所述，三联抗生素糊剂与二联抗生素糊剂用于年轻恒牙牙髓血运重建术均能有效缓解疼痛不适，增加龈沟液中的bFGF、VEGF水平，促进牙髓健康，获得良好的血运重建效果。二者的疗效相当，不良反应较少，均是牙髓血运重建治疗的有效药物，二联抗生素糊剂的牙体变色率更低，患牙的美观性更好，应用优势相对明显。