基于数据挖掘探析中医药治疗糖尿病周围血管病变用药规律

张 旭 晏 鑫 关瑞娟 蒲蔚荣

1.青海大学，青海 西宁 810000；2.青海省人民医院，青海 西宁 810000；3.青海省中医院，青海 西宁 810000

糖尿病周围血管病变(diabetic peripheral vascular disease，DPVD)包括大血管病变和微小血管病变，是一种发病率较高的下肢静脉血栓性疾病[1]。与非糖尿病及无血管病变高危风险的人群相比，糖尿病患者及血管病变高危风险的人群DPVD的发生率是有着明显升高趋势的。糖尿病的发生增加了数倍出现症状的风险，导致心血管事件和早期死亡率的风险也随之增加，22.26%的DPVD参与者被确认为患有糖尿病[2-4]。首先出现动脉硬化斑块，若未及时控制则外周动脉逐渐硬化，进而导致下肢缺血，严重者可致坏疽[5]。不仅大血管会发生这样的病变，小血管和毛细血管病变在动脉硬化血管疾病发展过程中也起着重要作用。小血管病变主要表现为基底膜增厚，逐渐血管弹性变差，灌注压低时小动脉代偿性扩张能力降低，局部损伤时充血反应减弱。基底膜增厚也阻止活化白细胞向组织迁移，易发生局部感染[6]。毛细血管结构异常、硬化，加之后期功能异常，充血性反应受损、动静脉短路增加、自我调节功能丧失，加重组织缺血缺氧，促进组织坏死和溃疡形成，往往使足部溃疡长期不愈合[7]。在中医病名中并无糖尿病周围血管病变的记载，根据中医临床表现和体征可将其归于“ 消渴”“ 消肾”“ 麻木”“ 血痹”“ 络病”“ 脱疽”“ 无脉症”等范畴[8]，中医认为DPVD多与先天不足、饮食不节、禀赋不足、感受外邪、房劳过度等因素有关。本病发病机制主要是脾运失职，水液失调，湿浊蕴结，气血凝滞，痰湿凝聚血络，血络失和，血败肉腐而成本病。西医在治疗DPVD时多采用代谢控制、扩血管、活血化瘀、抗生素等方法，如： 良好的控制血糖，血糖控制不佳不利于溃疡的愈合和感染的控制；改善组织供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪碱、前列腺素E以及抗血小板药物，但这些药物一般会产生一些不良反应。中医则通过口服或外用中药汤剂、针灸、穴位贴敷等方法来治疗 DPVD。本研究主要以大血管病变，尤其是下肢血管病变为主要研究对象，采用数据挖掘的方法分析中药口服与外用治疗DPVD的用药规律，以及从现有的用药方式中挖掘出潜在的配伍规律，为DPVD的临床应用及实验研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以CNKI、维普、万方数据库为数据来源，以“ 糖尿病+血管病变+中药”进行搜索，选取2000年至2020年已公开发表且可浏览内容的文献。

1.2 纳入标准 选择中药复方治疗糖尿病周围血管病变的临床研究文献，口服或外洗形式不限。①中药方剂完整无缺失；②方剂具有一定的效果并有一定数量的病例；③名医验方类文章。

1.3 排除标准 ①使用重复方剂的文献；②无具体中药组成的文献；③综述、理论探讨等文献；④临床疗效不好的文献；⑤药物记录不明确的文献。

1.4 数据处理 按照纳入与排除标准筛选后共得到273首中药方剂，其中包括口服方141首，外洗方132首，根据《中国药典》2015年版和人卫版“ 十三五”规划教材《中药学》上述中药名称、分类、性味归经进行统一。

1.5 统计学分析 采用Excel软件对其复方所含单味中药的药物类型、四气五味归经进行用药频次统计分析；采用SPSS Modeler软件对高频中药进行关联规则分析，挖掘中药之间的潜在关联。使用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频中药进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 治疗糖尿病周围血管病变的中药用药频次分析 在糖尿病周围血管病变的中药治疗中，中药口服与外用药不同： 内服中药方剂141个，总计191味中药，累计出现频数1321次，其中出现频数≥15次的中药总计29种，累计频数为866次，在全部处方中累计出现频数最高的前五位中药是黄芪(102次，72.34%)、丹参(65次，46.09%)、当归(49次，34.75%)、生地黄(48次，34.04%)、川芎(43次，30.45%)，详见表1；外洗中药方剂132个，总计160味中药，累计出现频数1249次，其中出现频数≥15次的中药总计23种，累计频数为771次。在全部处方中累计出现频数最高的前五位中药是红花(83次，62.87%)、桂枝(60次，45.45%)、没药(49次，37.12%)、鸡血藤(47次，35.60%)、川芎(46次，34.84)，详见表2。

表1 中药口服治疗糖尿病周围血管病变单味药分析

表2 中药外洗治疗糖尿病周围血管病变单味药分析

药性统计， 口服药高频中药中， 涉及温(10次， 34.38%)， 平(8次， 27.58%)， 微寒(5次， 17.24%)， 寒(3次， 10.34%)， 微温(2次， 6.89%)， 凉(1次， 3.44%)； 外洗药高频中药中， 涉及温(10次， 43.47%)， 平(5次， 21.73%)， 寒(4次， 17.39%)， 微寒(1次， 4.34%)， 微温(1次， 4.34%)， 热(1次， 4.34%)。 如图1 A所示。

药味统计， 口服药高频中药中， 涉及甘(18次， 17.02%)， 苦(10次， 21.27%)， 辛(7次， 14.89%)， 微苦(6次， 12.76%)， 咸(3次， 6.38%)， 酸(2次， 4.25%)， 淡(1次， 2.12%)； 外用药高频中药中， 涉及苦(12次， 36.36%)， 辛(10次， 30.30%)， 甘(7次， 21.21%)， 咸(3次， 9.09%)， 微苦(1次， 3.03%)。 如图1 B所示。

A药性 B药味 C归经图1 中药口服、外用治疗DPVD单味药药性药味及归经分析

归经统计， 口服药高频中药中， 涉及肝(16次， 21.05%)， 脾(15次， 19.73%)， 肺(12次， 15.78%)， 心(10次， 13.15%)， 胃(8次， 10.52%)， 肾(7次， 9.21%)， 膀胱(3次， 3.94%)， 大肠(2次， 2.63%)， 心包(2次， 2.63%)， 胆(1次， 1.31%)； 外用药高频中药中， 涉及肝(16次， 25.39%)， 心(13次， 20.63%)， 脾(9次， 14.28%)， 肾(8次， 12.69%)， 肺(4次， 6.34%)， 胃(4次， 6.34%)， 膀胱(4次， 6.34%)， 大肠(3次， 4.76%)， 胆 (1次， 1.58%)， 心包经(1次， 1.58%)。 如图1 C所示。

药物分类统计， 口服药高频中药中， 涉及补虚药(307次， 41.76%)， 活血药(172次， 23.40%)， 清热药(75次， 10.20%)， 解表药(48次， 6.53%)， 息风止痉药(33次， 4.48%)， 收涩药(26次， 3.53%)， 利水渗湿药(25次， 3.40%)， 攻下药(19次， 2.58%)， 化湿药(15次， 2.04%)， 祛痰药(15次， 2.04%)， 如图2 A所示； 外用药高频中药中涉及活血药(424次， 54.99%)， 清热药(94次， 12.19%)， 解表药(77次， 9.98%)， 补虚药(74次， 9.59%)， 温里药(46次， 5.96%)， 止血药(28次， 3.63%)， 息风止痉药(28次， 3.63%)， 如图2B所示。

A口服 B外用图2 中药治疗糖尿病周围血管病变功效分析

2.2 中药治疗糖尿病周围血管病变关联规则分析

2.2.1 中药口服关联规则分析 使用SPSS Modeler软件对用药频数≥15的29味中药进行关联规则分析，如图3 A所示；将其最低条件支持度设为10%，最小规则置信度的设置为90%，提升度≥1，最大前项数设置为5等条件，利用SPSS Modeler建模进一步挖掘药物之间的潜在联系，并对常用高频药物组合进行统计，详见表3。

表3 中药口服治疗糖尿病周围血管病变关联规则分析

A口服 B外用注： 线条的粗细程度表示不同药物之间关联度的强弱。图3 中药治疗糖尿病周围血管病变高频中药关联规则分析

2.2.2 中药外用关联规则分析 使用SPSS Modeler软件对用药频数≥15的23味中药进行关联规则分析，如图3 B所示；将其最低条件支持度设为7%，最小规则置信度的设置为80%，提升度≥1，最大前项数设置为5等条件，利用SPSS Modeler建模进一步挖掘药物之间的潜在联系，并对常用高频药物组合进行统计，详见表4。

表4 中药外洗治疗糖尿病周围血管病变关联规则分析

2.3 中药治疗糖尿病周围血管病变聚类分析

2.3.1 中药口服聚类分析 利用SPSS Statistics 25.0对用药频数≥15的29味中药进行“ 瓦尔德”聚类分析。取类间距离21.5，将药物分为6类，第一类： 桃仁、红花、川芎、赤芍、川牛膝、地龙、鸡血藤、当归；第二类： 桂枝、白芍；第三类： 白术、茯苓、甘草、党参；第四类： 黄芪、水蛭、丹参、苍术、三七；第五类： 生地、麦冬、山药、山茱萸、大黄、人参、葛根；第六类： 太子参、半夏、人参。如图4所示。

图4 中药口服治疗糖尿病周围血管病变聚类分析

2.3.2 中药外用聚类分析 利用SPSS Statistics 25.0对用药频数≥15的23味中药进行“ 瓦尔德”聚类分析。取类间距离20.5，将药物聚为6类，第一类： 乳香、没药、桂枝、红花、透骨草、鸡血藤、花椒、苏木；第二类： 川牛膝、艾叶、赤芍、川芎；第三类： 当归、黄芪；第四类： 川乌、细辛；第五类： 水蛭、地龙、桃仁、丹参；第六类： 黄柏、苦参、金银花。如图5所示。

图5 中药外洗治疗糖尿病周围血管病变聚类分析

3 讨论

在西医和中医治疗DPVD中，口服和外用是最常用的两种治疗方法，西医在治疗DPVD时多采用代谢控制、扩血管、活血化瘀、抗生素等治疗，如： 良好地控制血糖，血糖控制不佳不利于溃疡的愈合和感染的控制；改善组织供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪碱、前列腺素E以及抗血小板药物，但这些药物一般会产生一些不良反应。中医常用一些中药方口服，有时结合针灸、熏洗等方法治疗DPVD。

治疗DPVD的中药用药频次分析中，口服中药中使用频次最高的前五味药为黄芪、丹参、当归、生地黄、川芎。黄芪作为用药频次最高的单味药物，具有增强免疫、保护心血管与神经系统、抗肿瘤、护肝、降糖、抗衰老等多种药理作用[9]，因此黄芪对于DPVD能够起到良好的治疗作用，药物分类以补虚药、活血药、清热药为主。外用药使用频次最高的前5味药为红花、桂枝、没药、鸡血藤、川芎，其中红花用药频次最高，其包含的红花油、红花黄酮、红花黄颜色(A、B)、红花糖苷A、羟基红花苷可促进组织静脉修复，加快组织伤口的愈合，可以治疗因静脉阻塞而导致的血液供应不全。此外，红花及其提取物可促进小组织静脉的恢复，并可用于抗衰老[10]，以外用的方式给药，从而起到治疗DPVD的作用，药物分类以活血药、解表药、补虚药、温里药为主。口服与外用药性均以温、平、寒(微寒)为主，药味以甘、苦、辛为主，涉及心、肝、脾、胃、肺、肾经。温药具有温中散寒、助阳等作用，寒药具有清热、解毒、泻火、凉血等作用。甘味药能补、能缓，苦味药能泻、能降、能燥、能坚，辛味能行、能散。综合分析，治疗可用辛温药(当归、川芎、红花、桂枝)、苦温药(黄芪、鸡血藤)以及苦寒药(丹参、生地)等。

关联规则分析中，口服中药黄芪-水蛭、黄芪-山茱萸、黄芪-生地-丹参、黄芪-地龙-当归、黄芪-水蛭-丹参、黄芪-山茱萸-生地、黄芪-山茱萸-丹参支持度较高，外用中药乳香-没药、乳香-没药-红花、没药-乳香-桂枝、红花-艾叶、红花-透骨草、乳香-鸡血藤-没药、没药-丹参-乳香、红花-鸡血藤-川芎支持度较高，由此可见，口服治疗DPVD多选用补虚药、活血药、清热药等，外用治疗DPVD多用活血药、解表药、补虚药、温里药等。

聚类分析中，DPVD发病机制主要是脾运失职，水液失调，湿浊蕴结，气血凝滞，痰湿凝聚血络，血络失和，血败肉腐，而成本病,口服中药第一类以活血补血为主，桃仁、红花、川芎、赤芍、川牛膝、鸡血藤、当归，既有活血药，又有补血药，可针对气血凝滞，血络失和的病机；第二类以柔肝舒筋为主，桂枝、白芍合用则使经舒血合；第三类以健脾益气之补益药为主，合则成健脾益气基础方“ 四君子汤”，正对本病脾运失职，湿浊内蕴；第四类益气活血；第五类滋阴生津；第六类益气祛痰，诸类药合用，共成益气活血，清热生津之效，以达对DPVD的治疗作用。外用中药第一类、第二类以及第五类以活血药为主，其中乳香、没药具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗溃疡、保护黏膜、降糖降脂等作用[11-12]；鸡血藤可以使血清CH、TG、LDL和血浆LPO降低,使血浆SOD、HDL升高，具有降血脂、抗脂质过氧化的作用[13]；川牛膝具有降血压、调节机体免疫功能、抗炎、镇痛等作用[14]；川芎挥发油成分可提高患者的痛阈值,降低外周血内皮素(ET)、5-HT的含量,降低血浆黏度,抑制血小板聚集,改善局部血液循环[15]。第三类以补益药为主，其中黄芪具有调节免疫、保护血管、抗肿瘤、降糖、抗氧化等多种作用[16]。第四类以温里为主，其中川乌具有抗炎镇痛、保护血管的功效[17]。第六类以清热药为主，其中黄柏具有降糖、降脂、降压、保护血管内皮等作用[18-19]；苦参具有抗炎、镇痛、抑菌、抗病毒、抗肿瘤等作用[20]。因此，外用药物都对糖尿病引起的周围血管病变具有良好的治疗作用。

临床常用的治疗DPVD中医传统方剂基本上以上述几味药为君药。四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草组成，具有益气健脾的功效，是益气健脾代表基础方，能调节2型糖尿病小鼠糖脂代谢紊乱[21]，从根本上治疗和缓解DPVD；其人参中的皂苷可以使氧化应激反应降低,抑制MCP-1和TNF-α的过度表达，保护高血糖对血管组织的损伤[22]；白术对周围血管有扩张作用，对血液有抗凝作用，对血小板聚集有显著的抑制作用，同时有利尿作用。桃红四物汤由桃仁、红花、生地、白芍、川芎组成，体内炎症因子会诱导免疫反应，而免疫反应的发生又会进一步促进炎症因子的大量产生，而炎症因子的产生会使得微血管的并发症进一步恶化，桃红四物汤通过增加炎症因子IL-6、IL-12、TNF-α等的清除力[23]，达到治疗DPVD效果。补阳还五汤由赤芍、川芎、当归、地龙、黄芪组成，补阳还五汤中提取的红花棕黄色素、川芎总生物碱能够抑制血小板凝集, 黄芪可以扩张血管以改善血管微循环[24]；证明补阳还五汤可以改善糖尿病周围微血管病变症状及静脉血流动力。四妙勇安汤由当归、玄参、金银花、甘草组成，能够改善DPVD导致的血流问题，其机制是通过对血管内皮细胞中的相关因子发挥作用而修复内膜[25]；研究表明四妙勇安汤还能调节Akt、p38 MAPK蛋白表达和分子通路，促进血管新生，恢复下肢正常血供和功能[26]。四妙散由苍术、黄柏、川牛膝、薏苡仁组成，现代药理研究[27]表明，苍术具有抗炎、抗溃疡等药理作用；黄柏具有抗氧化、抗血小板聚集、降糖的作用[28]；薏苡仁可以提高葡萄糖激酶活性，增加葡萄糖的组织利用率，改善胰岛素抵抗和糖代谢紊乱,通过激活Nrf2/ARE依赖的细胞保护基因,对抗氧化应激性细胞损伤[29]。桃核承气汤由桃仁、甘草、芒硝、大黄、桂枝组成，能通过降低TG、TC、LDL-C,升高HDL-C改善脂质代谢，通过AGEs-RAGE途径,降低AGEs生成,降低受体RAGE mRNA的表达,抑制AGEs-RAGE系统,并通过增加血清SOD、CAT、GSH-Px水平,降低p47phox mRNA表达,修复机体抗氧化应激能力,最后通过增加eNOS mRNA,减少ERK1/2蛋白表达,从而改善内皮功能，减少血管平滑肌细胞异常增殖，延缓动脉粥样硬化进展，以达到保护大血管病变的效果[30]。

4 小结

综上所述，采用中药治疗DPVD时，口服和外用药多选用药性为温、平、寒(微寒)，药味集中在甘、苦、辛的中药。口服常选用补虚药如人参、黄芪、山药、太子参、麦冬、甘草、白术、党参、当归、白芍，活血药如丹参、川牛膝、三七、川芎、桃仁、鸡血藤、水蛭、红花，清热药如生地、玄参、赤芍；外用常选用活血药如川芎、桃仁、红花、水蛭、乳香、没药、鸡血藤、川牛膝、透骨草、苏木，清热药如赤芍、金银花、黄柏、苦参，解表药如桂枝、细辛，在此基础上分别配伍息风止痉药地龙，祛痰药半夏，化湿药苍术，攻下药大黄，温里药川乌、花椒、艾叶和利水渗湿药茯苓等。此结果为临床合理用药提供理论依据，更大发挥中药在治疗糖尿病周围血管病变中的作用。