药物治疗子宫肌瘤的研究概况

肖 湉 段小花

云南中医药大学云南省傣医药与彝医药重点实验室，云南 昆明 650500

子宫肌瘤是目前女性生殖系统中最为常见的良性肌瘤，大约有75%的30岁以上女性患有子宫良性肿瘤[1]。虽然并非子宫肌瘤患者皆表现有显著临床症状，但大约有30%的患者因出现子宫收缩疼痛、异常出血以及腰部疼痛、不孕不育等严重症状而急需治疗[2-3]。目前子宫肌瘤的治疗方法主要以手术治疗为主，虽然手术方法在不断改进，但术后均有较大并发症的风险，影响患者生育能力、盆腔结构等，不仅伤害患者身体健康，还将对患者的心理健康以及生活质量造成不良影响[4]。因此，对于育龄或想保留子宫的女性以及轻症状患者，寻求一个无创、有效的治疗方式至关重要。

药物治疗作为无创保守治疗的首选，适用于因肌瘤导致贫血、不愿或不能接受手术患者以及妊娠2个月内无严重症状患者[5]。不仅有效缩小肌瘤大小、避免患者术后不适，还可保留子宫满足患者的妊娠需求和心理需求。现笔者以“ 子宫肌瘤”“ 药物治疗”“ 中药”“ 民族药”等词条为关键词检索知网、维普和PubMed等数据库，查阅2015至2021年药物治疗子宫肌瘤相关文献，对临床上治疗子宫肌瘤的常用中西药以及民族药进行整理综述。

1 子宫肌瘤的中医辨证

子宫肌瘤可归属于中医学“ 癥瘕”范畴，是中医妇科的专有病名，主要与肾、脾、肝三脏器高度相关[6]。《三因极一病证方论》曰： “ 多因经脉失于将理，产褥不善调护，内伤七情，外感六淫，阴阳劳逸，饮食生冷，遂致营卫不输，新陈干忤，随经败浊，淋露凝滞，为癥为瘕。”中医认为子宫肌瘤是由于脏腑虚弱、七情内伤、六淫侵袭等因素而导致的血气失调、气滞血瘀、痰湿内生、痰瘀互结[7]。亦有实验[8]表明，情志因素是导致子宫肌瘤的危险因素之一，疏肝可解郁，且肝能调气血。因此中医常根据患者病况以活血化瘀、疏肝、软坚散结药物为主或加以健脾和胃、补养气血来治疗子宫肌瘤。

2 中药治疗

在药物治疗子宫肌瘤方面，如今临床上使用的西药大多复发率高且具有许多不良反应[9]，因此降低复发率和减缓副作用是子宫肌瘤药物治疗中的一大难点。而中医药在治疗子宫肌瘤上药物资源丰富，具有良好疗效，且停药后未见肿瘤有变大现象、用药过程中不良反应少[10]。以下整理了近年来中医临床治疗子宫肌瘤常用单味药、药对以及中成药的相关研究。

2.1 治疗子宫肌瘤单味药 子宫肌瘤根本上是痰瘀互结证[7]，因此临床常用中药多以清热燥湿、活血化瘀散结为主。以下几种单味中药临床效果显著，且已通过现代科学研究表明其药效稳定，同时也对其治疗子宫肌瘤的相关作用机制进行探讨。

2.1.1 黄连 黄连具有清热燥湿、泻火解毒之功效，可用于湿热互结型子宫肌瘤患者。黄连素作为黄连中的主要有效成分，有研究[11]证实，在子宫肌瘤模型大鼠中黄连素可降低大鼠血液粘稠度、平滑肌厚度、炎症细胞浸润度等，继而对子宫肌瘤起到有效的治疗作用。黄亚哲等[12]发现，黄连素治疗子宫肌瘤的分子机制可能与降低炎症因子水平和凋亡因子bcl-2含量有关。

2.1.2 芍药 《神农本草经》记载，赤芍清热凉血可破坚结，白芍养血调经可补正气。魏新智等[13]将赤芍中的SY-002组分应用于子宫肌瘤大鼠模型，研究表明赤芍组分能有效降低大鼠血清雌激素水平继而改善子宫肌瘤。亦有体外实验[14]表明，白芍中的主要成分白芍苷等能促进肌瘤细胞坏死、抑制肌瘤细胞增殖，从而起到缩小子宫肌瘤体积的治疗作用。

2.1.3 茯苓 茯苓可治疗痰湿型子宫肌瘤，具有化痰燥湿、健脾之功效。且现代药理学研究[15]表明，茯苓在子宫肌瘤的运用中具有抗肿瘤和调节免疫系统的作用。王佳等[16]研究发现，茯苓中的茯苓酸可上调miR-133a通路中相关因子的表达同时降低表皮生长因子EGF及其受体的表达水平，从而促进子宫肌瘤细胞的凋亡并抑制其增殖。

2.1.4 姜三七 姜三七具有活血散瘀的功效，临床常用于治疗子宫出血、月经不调、子宫肌瘤等[17]。倪玲[18]实验表明，姜三七对雌、孕激素诱发的子宫肌瘤大鼠模型通过降低其血液黏度、红细胞相关指数继而对子宫肌瘤具有一定改善作用，且姜三七安全性高。有多项实验结果[19- 20]表明，姜三七主要是通过降低子宫肌瘤患者血清中Bcl-2，上调Bax表达水平从而缩小子宫肌瘤体积，还可有效减少激素抑制药物的不良作用。

2.1.5 阿胶、鳖甲胶 阿胶有滋阴益气、补血止血之功效；鳖甲胶可滋阴、退热、消瘀。杨敏春等[21]研究发现，此类滋补型药物在一定剂量下可改善血液流变学异常，同时调节雌二醇含量下降从而促进垂体分泌促卵泡生长激素与促黄体生成素，进而治疗子宫肌瘤。研究[22]指出阿胶、鳖甲胶在起效同时不会使机体雌孕激素水平升高，研究还发现若不适当地食用阿胶将会增加子宫肌瘤的患病概率，因此在临床上应当注意其使用剂量，患者是否适合用药等多重因素。

2.1.6 其他 王芳芳等[23]研究表明紫草素通过抑制细胞外调节激酶(ERK)信号通路从而产生抗子宫肌瘤活性。夏枯草挥发油可抑制实验性子宫肌瘤大鼠模型子宫中雌孕激素受体表达的同时也可促进大鼠子宫肌瘤细胞凋亡[24]。阚红卫等[25]研究发现胡枝子提取物(LEB)具有活血化瘀的功效，可治疗大、小鼠子宫肌瘤。目前，有很多临床常用中药缺少药效实验验证及其作用机制尚未明确，需要研究者们更加深入全面地探索及提供中药治疗子宫肌瘤依据，从而更好地指导临床，同时亦可根据现有常用中药的功效归经等挖掘更多可用于此类疾病不同辨证的药物，丰富药物种类。

2.2 治疗子宫肌瘤药对 药对是指中医在临床上常用的一些药物固定搭配，多来源于经典名方或名医用药经验，其药效往往比单味药更加显著[26]。血瘀型在子宫肌瘤辨证中最为常见，在治疗子宫肌瘤疾病中常用药对以活血化瘀为主，而血液流变学在研究中通常可以反映血瘀症状的相关病理变化以及评价药物活血药效的重要指标，故此类药对多通过改善血液流变学异常达到治疗子宫肌瘤的显著效果[27-29]。

2.2.1 三棱-莪术 张锡纯先生在《医学衷中参西录》中写到“ 三棱气味俱淡、微有辛意；莪术味微苦，气微香，亦微有辛意，性皆微温，为化瘀血之要药。以治男子痃癖，女子癥瘕，月闭不通，性非猛烈而建功甚速”。三棱与莪术均有破血行气之功效，可用于治疗气滞血瘀型子宫肌瘤，抑制机体雌孕激素受体和子宫肌瘤成纤维细胞活性[30]。多项研究[31-33]表明，其分子机制是通过激活PI3K/AKT通路、降低促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的水平来达到治疗目的。但有动物实验研究[34]表明，妊娠期使用三棱-莪术药对很可能造成妊娠不良结局，因此对于患有子宫肌瘤的孕妇应当禁用三棱-莪术药对。

2.2.2 桃仁-红花 桃仁-红花药对源于经典名方桃红四物汤，二者相搭配具有活血化瘀、通经活络之功效。黄洁等[35]通过统计分析的方法发现，桃仁-红花在治疗癥瘕、血瘀等疾病中使用频率高达50.1%。已有实验[36]证明，桃仁-红花可明显影响血瘀证大鼠血液流变学，同时可降低其血液粘度。虽临床上已有证明桃仁-红花药对有治疗子宫肌瘤的功效，但缺少相关实验验证，仍需要进一步深入研究。

2.2.4 蒲黄-五灵脂 五灵脂作为妇科要药可疏通血脉、散瘀止痛。蒲黄则有消瘀血、调妇人血候不齐的功效。蒲黄配五灵脂相须为用，中医方称失笑散，具有活血祛瘀、散结止痛之功效。李春雨等[40]均在临床应用中证实蒲黄-五灵脂具有良好地治疗子宫肌瘤的效果，但目前关于此药对的研究较少，机制尚不明确。

2.3 治疗子宫肌瘤中成药 目前，根据患者血瘀证、湿热瘀阻证等不同证候临床中广泛用于治疗子宫肌瘤的中成药有桂枝茯苓胶囊、安坤片、宫瘤宁胶囊、小金片、坤泰胶囊等，还有许多院内制剂如桔荔散结片、双橘颗粒、肌瘤内消丸都在治疗子宫肌瘤中具有显著疗效。

2.3.1 桂枝茯苓胶囊 桂枝茯苓胶囊来源于《金匮要略》中的桂枝茯苓丸方，由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、丹皮5种中药组成，具有清热活血、软坚化瘀之功效。杨真等[41]临床研究显示，桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤可改善患者子宫肌瘤体积、性激素水平、血液流变学指标，其机制可能与下调环氧合酶(COX)-2、血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子(HIF)-1α的表达有关。

2.3.2 宫瘤宁胶囊 宫瘤宁主要由海藻、三棱、党参、谷芽等10味药组合而成，有软坚散结、活血化瘀、扶正固本之功效。在治疗子宫肌瘤临床研究当中有效率可高达96.7%[42]。其作用机制很可能是通过降低机体内的附睾蛋白4、糖类抗原125以及孕激素，控制血流速度减少月经量，不仅可以缩小子宫内瘤体体积，还能有效延缓其病程发展[43]。

2.3.3 坤泰胶囊 坤泰胶囊是古方黄连阿胶汤加熟地黄、茯苓等组合而成，具有滋阴清热之功效。朱太彩[44]对坤泰胶囊作用于子宫肌瘤患者性激素水平变化进行研究，发现坤泰胶囊用于治疗子宫肌瘤可有助于降低性激素水平、缩小肌瘤体积，疗效显著。

2.3.4 桔荔散结片 桔荔散结片是广州中医药大学第一附属医院院内制剂中成药，源于著名妇科专家罗元恺教授创制的桔荔散结丸发展而来。其主要药物组成有橘核、荔枝核、续断、小茴香、乌药等，具有行气活血破瘀消癥、软坚散结等功效。已有临床验证其可用于气滞血瘀、痰瘀互结型子宫肌瘤[45]。动物实验[46]表明，桔荔散结片可改善血液流变学异常，上升血清中的IL-6而下调TNR-α含量改善机体免疫从而治疗子宫肌瘤，其作用机制可能与下调miR-21抑制Wnt/βcatenin信号通路有关，使得雌孕激素受体、表皮生长因子受体表达下降，进而抑制肿瘤细胞增殖、缩小肌瘤体积。

3 民族药治疗

民族医药是各少数民族经过数千年历史传承和经验总结出来的特有的医学理论体系，民族药在治疗子宫肌瘤方面也有显著疗效。黔东南苗医根据两纲五经认为秋念嘎波(子宫肌瘤)有热经、冷经之分，常用仰松芭(香附)、莴有加溜(狗脊)等热药入冷经，或用朗莴跃(蚊母草)、莴灰秋(土大黄)等冷药入热经[47]。彝医中的“ 拉鲁”为腹内包块即子宫肌瘤。彝药“ 祖莫”，俗称山土瓜，以根入药主治腹内包块，其消痞散结、舒肝理气的功效是彝医的独特用药经验；彝药“ 锡傲猛”，汉名又称树萝卜，具有顺气活血、利水消肿之功效，彝医亦常用其治疗腹内包块等。傣药中的埋叮囊(美登木)具有清火解毒、消肿止痛、调补风塔的功效，常与白花蛇舌草、鹿仙草等多种草药炮制后等量磨成粉制成片剂，临床上可将其用于治疗子宫肌瘤[48]。另有傣药配方中成药消结安胶囊在临床应用上对子宫肌瘤具有显著治疗作用[49]。

4 西药治疗

西医主要从控制雌激素与孕激素水平出发，以及一些其他治疗途径如降低机体黄体酮含量、补充维生素D等等[50]。子宫肌瘤作为激素依赖性良性肌瘤，由于多重因素的影响[51-53]，在肌瘤以及周围肌层细胞中均检测到雌、孕激素受体高表达，且相关激素水平显著高于正常细胞[54]。调节雌激素的药物主要有： 调节性腺激素释放激素药物[55-56]、雌激素受体拮抗剂[57]、芳香化酶抑制剂[58]、人工合成雄性激素[59]等等。调节孕激素药物以选择性孕激素受体调节剂中的米非司酮[6, 60]、醋酸乌利司他[61]为主，还采用左炔诺孕酮宫内缓释系统局部高浓度孕激素抑制子宫内膜增生[62]。

目前临床上的西药治疗方式均能有效缩小子宫肌瘤体积、改善相关临床症状，但多存在停药后子宫肌瘤体积变大、雌孕激素抑制过度、骨密度下降等不良反应，还需进一步改善[63-66]。

5 小结与展望

子宫肌瘤由于其高发病率和发病前期无明显症状等特点，一直是医学界关注的焦点，绝大多数患病女性在体检中才发现异常，而如今国民的定期体检意识依然相对薄弱。因此研发可用于快速准确诊断子宫肌瘤的药物也是学者们将来研究的一大方向，便于尽早发现疾病，为治疗、控制病情争取更多时间。在治疗方面，分子机制领域研究中关于子宫肌瘤的通路仅有p44/42MAPK和Frizzled/Wnt两条信号通路，相关因子和药物靶点也尚未发现，难以开发出有效靶向药物，因此可从此角度出发寻找治疗子宫肌瘤的有效靶向药物，更加精准地治疗病灶，减轻药物作用全身而带来的副作用。目前西药大多是从降低雌、孕激素为途径进行治疗，中药及民族药则常运用活血化瘀、软坚散结等药物。现存药物均可显著缩小子宫肌瘤体积、改善临床症状，但在应用中也存在诸多问题。如西药停药后肌瘤变大以及治疗期间出现严重不良反应等弊端；传统药物副作用小，多数治疗方案停药后并不会出现肌瘤变大现象，但与西药相比则作用速度较为缓慢且许多药物治疗机制尚不明确[67]。不仅要注重西药的结构寻求技术突破以降低不良反应发生率外，也要加强对中药、民族药的基础性研究以及药物筛选。中医与民族医根据前人用药经验发现，已有许多治疗子宫肌瘤的特效药物，但由于缺乏现代科学理论支撑难以得到推广，所以研究者们应当从药效的准确性、药物的安全性还有其作用机制等多方面为这类药物提供更多的理论支持。同时研究者们不仅要注重传统医药的深入开发，更重要的是研究者们应当寻求更多中西融合的治疗模式，如今临床诸多问题单从中药或西药出发都无法解决，所以中西融合治疗是大势所趋。在治疗模式上，遵循“ 西药应急，中药缓图”的原则，先西后中或以小剂量西药搭配传统药物的治疗方案以此来减轻西药带来的不良反应可有效解决传统药物起效缓慢的缺点；在药物研究中应当西为中用，根据西药药理作用寻找对应中药功效，同时结合现代技术网络药理学等以便于更加快捷筛选出可用于子宫肌瘤的传统药物。研究者们应当将中医学与西医学有效融合，取长补短，协同发展，两道并行为治疗子宫肌瘤创造新的可能。