体外循环期间应用利多卡因对心脏瓣膜置换术后患者谵妄的影响

静广建 刘照国 于飞 孙敏 苏明 王倩倩 李晶 舒蕤

滨州医学院附属医院麻醉科（山东滨州 256603）

术后谵妄是体外循环（cardiopulmonarybypass，CPB）下心脏手术后常见的并发症，是一种神经精神综合征，临床表现为意识受损、认知障碍、注意力不集中等症状，其发生率高达26%～52%［1］。术后谵妄可延长重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间、延长住院时间、增加医疗及医保费用，影响患者预后。心脏手术后谵妄的确切发生机制尚不明确，最新研究表明其可能与术中发生低脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）事件［2-3］、CPB 时长、术前总胆红素水平等因素有关［4］。目前探索心脏手术后谵妄发生机制及治疗药物已成为围手术期脑保护研究热点。利多卡因是临床常用的局麻药和ⅠB 类抗心律失常药物，可轻易穿过血脑屏障［5］，研究证实围手术期静脉注射利多卡因，可通过降低脑代谢率、抑制炎症反应等机制发挥脑保护作用，并可降低非心脏手术患者术后谵妄发生率［6-7］。但利多卡因对CPB下心脏瓣膜置换术后患者谵妄的影响及对术中脑氧饱和度的影响未见报道。本研究拟探讨CPB 开始及复温时应用利多卡因对心脏瓣膜置换术患者术后谵妄的影响，并探讨其与脑氧饱和度的关系，旨在为临床提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究已通过本院伦理委员会批准，并与患者或其授权委托人签署知情同意书。选择2020年1月至2021年10月滨州医学院附属医院择期行CPB 下二尖瓣置换术60 例患者纳入研究，年龄34～75 岁，性别不限，体质量指数16.8～31.2 kg/m2，ASA 分级Ⅱ或Ⅲ级，术前无谵妄发生。采用随机数字表法将患者分为两组（n=30）：A 组（利多卡因组）、B组（对照组），A组在CPB开始即刻及开始复温即刻分别给与2%利多卡因4 mg/kg，B 组（对照组）在相同时间点给与等量的生理盐水。排除标准：有精神障碍及中枢神经系统疾病史，有药物滥用史、酗酒史，无阅读及简单计算能力者。两组患者的年龄、性别比例、BMI、术前LVEF、麻醉时间、手术时间、CPB 时间、最低体温、复温速度、最低Hct、术中麻醉药用量等一般资料相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者围手术期一般资料比较Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

表1 两组患者围手术期一般资料比较Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

年龄（岁）性别（男/女）体质量指数（kg/m2）术前LVEF［M（P25，P75），%］CPB 时间（min）主动脉阻断时间（min）麻醉时间（min）手术时间［M（P25，P75），min］CPB 中最低鼻咽温［M（P25，P75），℃］复温时间［M（P25，P75），min］术中最低Hct（%）术中最低Hb［M（P25，P75），g/L］术中丙泊酚用量（mg）术中舒芬太尼用量（μg）术中维库溴铵用量（mg）A 组（n=30）59.40±7.84 17/13 23.99±3.00 60（58，60）163.97±27.69 95.30±19.61 355.00±38.13 295.00（283.75，336.25）30.20（29.70，30.60）40.00（35.00，45.50）24.87±4.61 80.00（71.00，93.75）648.33±60.19 387.33±33.62 21.43±3.52 B 组（n=30）56.80±10.94 18/12 24.85±3.83 60（58，60）154.73±19.10 101.43±24.61 370.13±29.31 310.00（298.75，338.25）30.25（29.60，30.80）45.00（35.00，55.00）25.24±4.43 81.50（71.00，95.00）639.07±52.40 376.63±37.91 22.57±4.38 χ2/z/t 值1.058 0.069 0.968-0.217 1.504 1.068 1.723-1.947-0.104-1.418 0.317-0.274-6.360-1.157 1.105 P 值0.294 0.793 0.337 0.828 0.138 0.290 0.090 0.052 0.917 0.156 0.752 0.784 0.527 0.252 0.274

1.2 术中监测及指标测定入手术室后，监测心电图、脉搏血氧饱和度、鼻咽温；左桡动脉穿刺并置管监测动脉血压；超声引导下行右颈内静脉穿刺置入7F 三腔中心静脉导管用于监测中心静脉压及输液、给药；麻醉深度监护仪监测脑电双频指数（bispectral index，BIS）；用酒精及生理盐水纱布擦拭患者额部皮肤，将2 个脑氧饱和度传感器对称放置于额部中线两侧，采用脑氧饱和度监测仪（苏州爱琴生物医疗电子有限公司）持续监测rSO2。计算术中rSO2基础值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值较基础值下降百分比。术后患者麻醉苏醒后，首先采用镇静程度评估表（richmond agitation-sedation scale，RASS）评估患者意识，排除昏迷及重度镇静，再使用谵妄评估方法（confusion assessment method，CAM）于心外科ICU 内评估术后谵妄发生情况，每6 小时重复评定，直到患者出ICU［8-9］。记录气管导管拔除时间、ICU 停留时间、住院时间，记录ICU 内患者应用镇静药物、镇痛药物剂量。观察术中利多卡因药物相关不良反应及术后恶心、呕吐、心律失常、躁动（RASS ≥2 分）等一般不良反应发生情况。

1.3 麻醉方法患者术前禁饮食8 h，入手术室前30 min 肌肉注射东莨菪碱0.2 mg、吗啡10 mg。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.02 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，舒芬太尼4 μg/kg，维库溴铵0.1mg/kg，待肌松药完全起效、BIS 值达40～60 时，在可视喉镜引导下行气管插管术，听诊双肺呼吸音清晰对称，接麻醉机行机械通气。呼吸参数设置为：吸入氧浓度70%；氧流量2 L/min；潮气量8～10 mL/kg；呼吸频率10～12 次/min；吸呼比1∶2；维持PETCO235～45 mmHg。麻醉维持：持续泵注舒芬太尼0.5～1 μg/（kg·h），靶控输注丙泊酚，维持BIS 在40～60 之间。术中根据肌松监测间断注射维库溴铵维持肌松。

1.4 CPB 过程采用SORIN-C5 滚压式泵体外循环机、成人型膜式氧合器（希健公司，中国）、动脉微栓过滤器（希健公司，中国）。静脉注射肝素钠3 mg/kg，ACT＞480 s 建立CPB，经主动脉根部顺行灌注HTK 液心脏停跳，非搏动性血流灌注，维持灌注流量50～80 mL/（kg·min），维持平均动脉压60～80 mmHg，混合静脉血氧饱和度＞75%。以变温水箱（Stockert公司，德国）将鼻咽温降至30～31 ℃，降温速率0.5～1.0 ℃/min，CPB中采用α稳态管理血气，维持pH 7.35～7.45，BE-3～3，Hct 25%～30%，维持重要电解质稳定。复温时水温/鼻咽温差≤3℃。循环稳定后停机。手术结束后带气管导管转运呼吸机辅助呼吸送心脏外科ICU。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件进行分析。符合正态分布的计量数据资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量数据以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用χ2检验或Fisher 确切概率法。双侧P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后谵妄及术后资料结果比较与B 组相比，A 组患者术后谵妄发生率显著降低，拔管时间、ICU 停留时间显著缩短，术后舒芬太尼用量显著减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者住院时间、术后右美托咪定用量差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者术后资料相比较Tab.2 Comparison of postoperative data between the two groupsM（P25，P75）

2.2 两组患者脑氧饱和度情况结果比较两组患者rSO2基础值差异无统计学意义（P＞0.05）。与B组相比，A 组患者rSO2最低值较基础值下降百分比明显降低，rSO2最低值明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者rSO2平均值差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者术中rSO2基础值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值较基础值下降百分比相比较Tab.3 Comparison of the minimal rSO2，the mean rSO2 and the percentage decrease of the minimal rSO2 from baseline between the two groups M（P25，P75）

2.3 两组患者不良反应的比较两组患者术中均未发生利多卡因相关不良反应。两组患者术后发生恶心、呕吐、心律失常、躁动不良反应情况差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者术后不良反应发生情况相比较Tab.4 Comparison of the incidence of postoperative adverse reactions between the two groups 例（%）

3 讨论

CPB 下心脏手术后谵妄发生率较高，由此造成一系列并发症，影响患者预后［10］。CPB 过程中脑血流灌注形态改变、血液稀释、膜式氧合器等人工表面影响使机体处于特殊生理状态［11］，极易发生脑血流/氧代谢失调、脑微血管栓塞、脑灌注障碍、脑组织缺氧，致术后谵妄［12］。rSO2可直接反应监测区域脑组织代谢及缺血缺氧情况，术中rSO2的降低或降幅过大可导致术后谵妄［13-14］，改善rSO2最低值及其较基础值下降率可显著降低术后谵妄发生率［15］。文献报道利多卡因可降低非心脏手术后患者谵妄发生率［16］，并通过改善大脑氧供需平衡、保护CPB 中缺血脑细胞、抑制炎症反应等机制改善术后认知功能［17］。本研究探讨利多卡因对CPB 下二尖瓣置换术中rSO2、术后谵妄及短期预后的影响。

本研究结果表明，CPB 开始及复温时分别给与利多卡因4 mg/kg，可明显降低患者术中rSO2最低值较基础值的下降率，且术中rSO2最低值明显升高，术中rSO2保持较为稳定的状态，证实利多卡因有效避免了术中低脑氧饱和度事件的发生，降低CPB 下心脏手术脑缺血缺氧的发生率，改善了脑氧代谢，其机制可能与利多卡因作用于缺血区域发挥保护缺血区域脑细胞、降低脑代谢率作用有关［5］。研究表明利多卡因可降低低血压状态下脑灌注阻力及脑氧耗、减少缺氧诱导因子表达［18］，这也可能是利多卡因可改善CPB 中rSO2的机制之一。但利多卡因并没有改善术中的rSO2平均值，这可能与利多卡因对非缺血脑组织的作用不明显以及利多卡因的给药方式、给药剂量、作用部位及机制有关系。

本研究发现，在本研究条件下二尖瓣置换术后患者谵妄发生率为43.33%，这也与其他研究报道结果相似［2，19］，CPB 开始及复温时给予利多卡因4 mg/kg 明显降低了二尖瓣置换术后患者谵妄发生率，改善了术后神经认知功能，促进了患者康复。CPB 开始即刻，血流形态剧变、血液稀释、血液与人工表面接触可造成全身炎症反应、脑内微栓子形成、血管通透性改变［20］，复温开始后，脑组织升温较快、脑代谢增加、脑组织相对供血供氧不足、脑水肿［21］，这两个时刻对机体干扰较大，可能是导致术后脑功能障碍的重要原因，在该两个时刻给予利多卡因可能会发挥其最佳脑保护作用，结果证实此给药方式可明显改善术中rSO2，改善脑组织氧合，降低了术后谵妄发生率。研究报道阿片类药品的使用可能与术后谵妄相关［22］，本研究发现CPB 中应用利多卡因可明显减少术后患者舒芬太尼的用量，这可能与利多卡因可减轻术后疼痛有关，因此，降低阿片类药物用量也是利多卡因降低术后谵妄发生率的可能机制之一。此外，利多卡因还可以通过减缓脑组织缺血跨膜离子转移、降低大脑代谢率和缺血性兴奋毒素释放、减少线粒体损伤等机制减轻术后认知功能障碍［23-24］，但其具体机制仍需要进一步研究探索。

本研究结果显示，CPB 期间给予利多卡因可以明显缩短拔管时间、ICU 停留时间，加快了术后康复速度，提示利多卡因可降低术后谵妄的发生率，改善术后患者意识状况，提高了苏醒质量，有助于此类患者早期拔除气管导管、缩短ICU 停留时间。但没有明显缩短住院时间，这可能与患者术后康复取决于多个综合因素有关。利多卡因能否减少术后恶心呕吐、心律失常、躁动等一般不良反应尚有争议，在本研究剂量及给药时机下，利多卡因没有减少术后恶心呕吐、心律失常、躁动等术后一般不良反应。本研究根据参考文献［25］推荐的利多卡因围手术期静脉注射建议剂量并结合CPB 生理特点选择实验剂量为4 mg/kg，在本剂量及给药方式下未见利多卡因引起的常见的肌肉抽搐、严重心律失常、过敏反应等不良反应，具有较高的安全性。

本研究局限之处为脑氧饱和度监测只能监测前额部，一般不能反映除额叶之外脑组织rSO2，需要rSO2监测技术的进一步改进。本研究为小样本量研究，利多卡因最佳有效剂量、给药时机、对术后谵妄长期影响以及安全性，仍需进一步进行大样本的研究。此外，本研究未对术后疼痛进行系统评估也是不足之处，需进一步研究探讨。

综上所述，在本研究条件下，CPB 开始及复温时应用利多卡因可明显降低二尖瓣置换术后患者谵妄发生率，缩短拔管时间、ICU 停留时间，减少术后舒芬太尼用量，有利于患者预后，其可能机制与改善术中rSO2有关。利多卡因对心脏手术脑保护的最佳给药方案和术后长期效果值得进一步研究。