结核病患者多重耐药菌定植或感染预判模型的构建

沈含章 夏加伟 刘莉 张乐 祁飞 白彬 黄红丽

昆明市第三人民医院1重症医学科，2行政办公室（昆明 650200）

结核病是传染性疾病中死亡人数位列第一的疾病，而我国的结核病疫情又十分严峻，是全球第二大结核病高负担国家［1］，2019年相关数据表明我国结核病死亡数约为3.1 万，死亡率为2.2/10 万［2］。近年来有研究表明，标化抗结核治疗可能引起结核病患者的痰液微生物菌群紊乱，某些菌种经治疗后会被富集或消耗［3］，抗生素治疗可导致肺部和肠道菌群紊乱，且常常伴有副作用［4］，结核病的发生可由于复杂的微生物群落相互作用导致，而不仅仅是由结核分枝杆菌引起［5］。引起我国的结核病发病呈现出感染多、患病多、死亡多、耐药多、控制进程缓慢的特点，结核病疫情不容乐观［6］。尽管结核病的诊疗技术在近年来飞速发展，但仍有部分患者由于各种原因，如长期营养不良、免疫功能低下等［7］导致病情进展，而需要入住ICU 治疗。同时，长期抗结核药物化疗与广谱抗菌药物广泛应用，极易继发多重耐药菌的感染，影响患者的效果与预后［8］。

多重耐药菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）是指对通常敏感的常用的3 类或3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，MDRO 包括泛耐药和全耐药［9］。重症监护病房是集中抢救和治疗重危患者的特殊科室，也是医院感染监管的重点。但ICU 环境中存在的大量MDRO 是ICU 医院感染的重要来源之一，其可导致ICU 重症感染率和病死率显著增加，造成住院时间延长、抗菌药物使用增加、机械通气时间延长等问题，因此，预防和控制多重耐药菌感染尤为重要［10］。作为传染病专科医院，如何做好结核合并MDRO 患者的管理，是临床工作中的重点及难点。

本研究回顾性分析2020年1月至2021年3月期间某三甲传染病专科医院重症监护病房所收治的结核病患者的资料，通过筛选此类患者发生多重耐药菌定植/感染的影响因素，探讨易导致结核病患者发生多重耐药菌定植/感染的危险因素，为今后临床医护人员预测结核病患者是否发生MDRO 提供可参考的方法，争取尽早采取有效隔离措施，降低感染风险。

1 资料与方法

1.1 病例选择选取2020年1月至2021年3月在重症监护病房住院的结核病患者为研究对象。根据细菌培养和药敏检测结果，将符合纳入条件的患者分为两组，分别为非MDRO 组（共60 例，其中男45 例，女15 例）和MDRO 组（共65 例，其中男43 例，女22 例）。MDRO 组根据国家卫生与计划生育委员会颁布的《医院感染管理质量控制指标（2015年版）》［11］及2021年发布的《临床重要耐药菌感染传播防控策略专家共识》［12］纳入，其中包括耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）等，见表1。纳入标准：（1）通过医院感染管理监测平台收集数据，确定存在多耐药定植/感染的患者；（2）病历资料完整；（3）本次住院时间超过48 h；排除标准：（1）非结核病患者；（2）本次住院时间未超过48 h；（3）未做任何耐药菌相关筛查；（4）临床资料不全者；（5）年龄≤18 周岁；（6）经证实为标本污染的阳性标本。

表1 菌株数量Tab.1 Number of strains

1.2 研究方法详细查阅患者病历资料后，收集患者的一般资料、有创/侵入性操作、外科手术等资料。一般资料包括：性别、年龄、ICU 住院时间；有创/侵入性操作资料包括：有创机械通气、留置尿管、留置鼻胃肠管、留置中心静脉导管、留置动脉导管、胸腹腔置管引流、血液净化、纤维支气管镜肺泡灌洗、骨髓穿刺、外科手术等；细菌培养、药敏检测实验室检查资料：通过细菌培养和药敏检测结果筛选出定植/感染多重耐药菌的患者；细菌培养包括：痰、尿、血、脑脊液培养、支刷物或灌洗液培养、脓性分泌物等。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0进行统计学分析，分类资料用例表示，组间比较采用χ2检验，建模之前先对ICU 住院时间及年龄这两个变量做标准化处理。将差异有统计学意义的影响因素代入logistic 回归（二分类逐步向前法），进一步分析这些因素是否为结核病患者定植/感染多重耐药菌的独立危险因素，并通过计算ROC 曲线分析预测因子对结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的诊断价值。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较计量资料采用χ2检验，计数资料采用独立样本t检验，耐药组与非耐药组患者在性别、年龄上，差异无统计学意义（P＞0.05，表2），具有可比性。

表2 耐药组与非耐药组一般资料比较Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

表2 耐药组与非耐药组一般资料比较Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

组别MDRO 组非MDRO 组t/χ2值P 值例数65 60年龄50.06±20.16 46.52±18.17 1.030 0.305性别（例）男43 45 1.172 0.279女22 15

2.2 结核病患者定植/感染多重耐药菌风险的相关因素分析结核病患者ICU 住院时间的系数为0.065，年龄的系数为0.030，两个系数均大于0 表明ICU 住院时间和年龄对耐药情况取值为“是”的概率存在正向影响，均P＜0.05。见表3。

表3 Logistic 回归分析Tab.3 Logistic regression model

单因素分析表可得，性别、胸/腹腔置管引流、外科手术、血液净化等因素在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。有创机械通气、留置尿管、留置鼻胃肠管、留置中心静脉导管、留置动脉导管、纤维镜检查、骨髓穿刺术和培养出耐药菌前抗生素使用种类在两组间差异有统计学意义（P＜0.05），可纳入多因素分析。见表4。

表4 各因素对耐药情况的影响Tab.4 The influence of various factors on drug resistance例

2.3 结核病患者定植/感染多重耐药菌风险的多因素logistic 分析多因素logistic 回归分析显示，结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染为因变量（Y 非定植/感染＝0，Y 定植/感染＝1），将单因素分析中差异有统计学意义的相关因素列为自变量，采用logistic 回归分析得出留置鼻胃肠管、纤维支气管镜肺泡灌洗为结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的保护性因素，ICU 住院时间是结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的独立危险因素，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表5。

表5 多因素logistic 回归模型分析Tab.5 Multivariate logistic regression model analysis

2.4 结核病患者定植/感染多重耐药菌风险的预估结果在非MDRO 组的60 例患者中，有50 例预测正确，正确率达到83.3%；在MDRO 组的65 例患者中，有48 例预测正确，正确率为73.8%；回归方程总的误判率为21.6%，说明该模型拟合度良好，数据分析可信。见表6。

表6 耐药情况百分比Tab.6 Percentage of drug resistance例

2.5 侵入性操作导管留置时间对结核病患者是否发生定植/感染多重耐药菌的影响通过表7可以看出，除留置胸、腹腔引流管外，其余纳入对比的侵入性操作的留置导管时间在不同组间差异均有统计学意义（P＜0.01），留置导管时间越长，发生多重耐药菌定植/感染的风险就越大。

表7 不同侵入性操作留置导管时间对患者是否发生多重耐药菌定植/感染的影响Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

表7 不同侵入性操作留置导管时间对患者是否发生多重耐药菌定植/感染的影响Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

分组非MDRO 组MDRO 组P 值例数60 65有创机械通气（d）1.81±5.00 8.67±14.74 0.001留置尿管（d）4.41±8.73 19.70±19.84＜0.001留置胃管（d）5.60±9.90 19.82±20.71＜0.001留置中心静脉导管（d）6.75±10.32 21.67±23.53＜0.001留置动脉导管（d）1.61±3.33 5.16±9.48 0.005胸、腹腔置管引流（d）1.90±5.33 1.91±7.47 0.991

2.6 结核病患者多重耐药菌定植/感染的ROC 曲线分析ROC 曲线分析显示，以留置鼻肠管、纤维支气管镜肺泡灌洗、ICU 住院时间及联合因子为检验变量构建ROC 曲线，并计算曲线下面积（AUC值），分别为0.644、0.665、0.739 及0.764。联合因子对结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的诊断效果最佳（表8，图1）。

图1 ROC 曲线Fig.1 Receiver operator characteristic curve

表8 不同因素预测结核病患者发生多重耐药菌定植/感染的曲线下面积Tab.8 The area under the curve of multidrug-resistant bacterial colonization/infection predicted by different factors in tuberculosis patients

3 讨论

多重耐药菌感染目前已经成为发生医院感染的重要病原菌，给临床用药方面及医院感染防控方面均带来了极大的挑战，是目前医学界学者关注的重点问题［13］。病原菌主要通过接触传播，多重耐药菌感染者和定植菌感染者均是传染源，医务人员也可能因为定植菌而成为新的传染源，导致院内感染的爆发与流行，而免疫力低下的患者往往会成为多重耐药菌感染的易感人群。针对多重耐药菌感染，世界卫生组织已提出综合防控措施，包括病原菌监测、手卫生、接触预防、患者隔离、环境消毒等措施［14］。近年来随着大数据的流行，疾病预警成为流行病学的研究重点，预判分析在医学领域已被广泛应用［15］，这种新型的模式，为减轻患者经济负担、降低死亡风险及降低医院感染发生率［16］提供了新方法及新思路。

重症监护病房的患者常伴有复杂的基础疾病，免疫力低下，且常有侵入性操作，因此ICU 发生多重耐药菌感染的风险远高于普通科室，对患者的生存质量及生命安全造成严重威胁［17］。而作为传染病专科医院的重症监护病房，肩负着做好救治重大传染病危重症和突发传染病的责任，因此严格执行医院感染预防与控制更是重中之重。

根据既往相关流行病学的研究，本研究采用logistic 回归模型针对结核病患者进行MDRO 医院感染的风险预测［18-19］，共纳入年龄、ICU 住院时间、有创机械通气、留置尿管、留置鼻胃肠管、留置中心静脉导管、留置动脉导管、胸腹腔置管引流、外科手术、血液净化、纤维支气管镜肺泡灌洗、骨髓穿刺术、培养出耐药菌前抗生素使用种类等可疑因素进行分析。在单因素分析中，有创机械通气、留置尿管、留置鼻胃肠管、留置中心静脉导管、留置动脉导管、纤维镜检查、骨髓穿刺术和培养出耐药菌前抗生素使用种类与结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染相关性显著（P＜0.05）。将上述8 个因素使用logistic 回归模型分析显示，留置鼻胃肠管、纤维支气管镜肺泡灌洗是结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的保护性因素，ICU 住院时间是结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的危险因素（P＜0.05）。

本研究的单因素分析中，有多种因素有组间差异，可导致多重耐药菌定植/感染发生，但在进入logistic 回归方程时被剔除。在临床工作中，有些侵入性操作例如：有创机械通气、留置尿管、留置中心静脉导管、留置动脉导管等均有引起患者多重耐药菌定植/感染的可能，而在本研究中，考虑因以下几方面原因而导致样本被剔除：（1）同一患者接受不止1 项有创操作；（2）在对照组中的大多数患者也接受了相同的操作。由于各种原因相互影响，而导致上述因素未能进入回归方程。

本研究中留置鼻胃肠管、纤维支气管镜肺泡灌洗为结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的保护性因素。营养支持属于重症监护室救治体系中的关键内容，有相关研究显示［20］，留置鼻肠管减少了意外堵管、反流误吸等异常情况的发生比率，保护了患者肠黏膜的结构、功能的完整性和良好的生理状态；另一方面，营养支持的无效或低效状态，会引起营养不良等后果。结核病患者及重症患者免疫机能低下、内脏功能受损，留置鼻肠管可给予患者有效的营养支持，对疾病恢复、免疫力提升起到了关键的作用。

随着近年来抗生素的广泛使用及不合理用药情况的存在，导致多重耐药菌感染呈上升趋势，结核病好发于老年、糖尿病、艾滋病等群体中［21］，这类患者常因免疫力低下，住院时间长，而感染多重耐药菌。肺结核患者常因气道中痰液黏稠、分泌物堆积，而引起患者呼吸道阻塞、排痰困难等，因此清除机体气道中的分泌物、保证气道畅通是目前治疗肺结核的重要举措之一［22］。纤维支气管镜肺泡灌洗是一种相对无创治疗肺部疾病的操作，它一方面可在一定程度上避免损伤支气管黏膜，通过生理盐水稀释深部痰液，清除肺部病原菌。另一方面行纤维支气管镜肺泡灌洗可送检支气管深部痰液标本，从而增加病原菌检出率，给临床抗生素的使用提供一定依据［23］。相关研究表明［24］，使用纤支镜肺泡灌洗联合抗生素治疗MDRO 所致的肺部感染，不仅能改善患者肺功能，缩短抗菌药物疗程，还可减少患者住院费用，减轻经济负担，是一种值得推广应用的临床治疗手段。

本研究中ICU 住院时间是结核病患者是否发生多重耐药菌定植/感染的危险因素，既往较多研究已证实，ICU 住院时间长是发生多重耐药菌感染的高危因素。ICU 住院时间越长，暴露时间越久，接触各种病原微生物概率越大，发生医院感染的概率越高［25］。另一方面，在ICU 环境中的定植菌，也是导致院内感染的重要因素，在一定条件下会引起新的流行和爆发。

综上所述，结核病患者免疫力低下，易发生多重耐药菌定植/感染，尽早识别并干预多重耐药菌感染，不但能提高重症监护室的医疗质量、提高患者生存率、减轻患者住院经济负担，而且在医院感染与防控方面也有重要意义。