老年自身免疫性肝炎患者治疗后应答不佳的危险因素及风险模型构建

王璇，郭会敏，赵艳超，吴璇，张贺媛

1.首都医科大学附属北京佑安医院肝病二科，北京 100069；2.首都医科大学附属北京佑安医院护理部，北京 100069

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是1种主要局限于肝胆系统的自身性疾病。既往认为AIH主要发生于欧美国家，我国发病率较低，而随着检测技术的发展和普及，我国AIH 的发病率已较前显著上升［1］。AIH 临床上主要表现为慢性进行性肝病，若治疗不及时或治疗效果不佳，可最终发展为终末期肝病。糖皮质激素联合环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤等免疫抑制剂是目前AIH 治疗的一线方案［2］，大部分患者临床症状及生化指标能够得到缓解，但仍有部分患者对治疗应答不佳。因而，预测AIH 治疗后应答对确诊诊疗方案和预后评估具有重要的临床意义。目前国内外文献有关AIH 治疗后应答预测指标的研究较少。因此，本研究聚焦于老年AIH 患者，探讨其治疗后应答不佳的危险因素并构建相应的风险模型，以期为其后续潜在临床应用提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2019年1月—2022年1月我院明确诊断的169 例老年（年龄≥60 岁）AIH 患者为研究对象。纳入标准：（1）依据《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》［3］AIH 诊断明确；（2）初治。符合以上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）合并病毒性肝炎、重度脂肪肝及肝脏肿瘤等；（2）就诊时已处于肝硬化失代偿期（Child⁃Pugh 分级C），存在顽固性腹水和胃底食管静脉曲张等；（3）合并原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎等重叠综合征；（4）存在激素和／或免疫抑制剂使用禁忌症，未予以激素或免疫抑制剂治疗；（5）临床或实验室检查资料不全，无法分析者。具有上述任意1 项标准的患者不纳入本研究。

1.2 研究方法

所纳入的患者均接受糖皮质激素和／或免疫抑制剂治疗。通过电子病历系统收集患者治疗前的临床、实验室检查和肝穿刺病理指标，包括年龄、性别、体质量指数、是否为重叠综合征、病程（急性起病vs慢性起病）、 Child⁃Pugh 分级、血清IgG、白蛋白（ALB）、门冬氨酸氨基转氨酶（AST）、谷氨酸氨基转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）和血清自身免疫抗体。检测的自身免疫抗体包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝可溶性抗原抗体（抗⁃SLA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗肝肾微粒体抗体（抗⁃LKM）和抗肝特异性胞浆抗原Ⅰ型抗体（LC⁃I）。纳入的肝穿刺病理指标包括汇管区炎症程度、花环结构和肝硬化。定义治疗3 个月后患者ALT、 AST 水平降至正常为治疗应答组，而转氨酶水平维持在2 倍或以上者为治疗后应答不佳组。对期间使用强行降酶药物的病例排除在研究组之外。

1.3 统计学分析

使用SPSS 27.0 软件（美国IBM 公司）进行数据统计和分析。正态分布的连续变量以均数± 标准差（±s）表示，2 组间以独立样本t检验进行比较；非正态分布的连续变量则以中位数和四分位数表示，2 组间以秩和检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，组间以卡方检验进行比较。使用单因素和多因素分析明确影响AIH 患者治疗后应答不佳的危险因素，并根据回归系数构建应答不佳的风险模型。利用受试者工作特征（receiver⁃operating characteristic，ROC）曲线明确所构建的风险模型预测AIH 治疗后应答不佳的曲线下面积（area under the ROC curve，AUROC）、敏感度和特异度。双侧检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 应答组与应答不佳组临床的实验室检查和病理特征比较

所纳入的169 例AIH 患者中有38 例（22.49%）治疗效果判定为应答不佳。同应答组相比，应答不佳组患者IgG ＞20 g／L、 TBil ＞34.2 μmol／L、汇管区炎症程度为轻-重度以及肝硬化的比例均显著升高（均P＜0.05）。见表1。

表1 应答组与应答不佳组临床、实验室和病理特征比较［例（%）］

2.2 影响老年AIH 治疗后应答不佳的危险因素

将单因素分析中有统计学意义的变量代入二元Logistic 回归进行多因素分析。结果表明，IgG ＞20g／L（OR＝4.19）、 TBil ＞34.2 μmol／L（OR＝3.14）、轻-中度汇管区炎症（OR＝4.16）和肝硬化（OR＝2.83）是影响老年AIH 治疗后应答不佳的危险因素。见表2。

2.3 老年AIH 治疗后应答不佳的风险模型构建

根据表2中各独立危险因素的回归系数β 构建模型模型。将β 最小值1.04 标化为1 分，其余各独立危险因素的回归系数按比例标化，最终形成老年AIH 患者治疗后应答不佳的风险模型。其中IgG ＞20 g／L、TBil ＞34.2 μmol／L、汇管区炎症程度为轻中度和病理证实肝硬化对应的分值均为1 分。

表2 影响老年自身免疫性肝炎治疗后应答不佳的危险因素

2.4 老年AIH 治疗后应答不佳的风险模型效能评估

ROC 曲线（图1）结果显示，当患者评分为2 分或以上时，该模型预测老年AIH 患者治疗后应答不佳的AUROC 为0.79（95%置信区间［CI］0.72 ～0.85），敏感性为81.6%（95%CI65.7%～92.3%），特异性为59.5%（95%CI50.6%～68.0%）。

图1 预测老年自身免疫性肝炎治疗后应答不佳的ROC 曲线

表3 老年自身免疫性肝炎治疗后应答不佳风险模型指标及其对应分值

3 讨论

AIH 以肝脏受损、高免疫球蛋白血症和循环中出现自身抗体为主要特征，已逐渐成为我国慢性肝脏疾病以及肝硬化的常见原因。多数患者中AIH 呈慢性病程，肝功能指标和组织学逐渐恶化，最终发展为终末期肝病，少部分患者急性发病，肝功能快速恶化，在短时间内即进展为肝硬化或肝衰竭［4］。研究［5］表明，虽然AIH 目前无法根治，但经糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后，多数患者病情稳定，生活质量和预后显著改善，而仍有患者治疗后应答不佳。

本研究中22.49% AIH 患者治疗后应答不佳，比例稍高于国内既往文献报道［6］，但与国外报道［7］比例类似，这可能与本研究中所纳入患者年龄及人群特征差异有关。治疗前IgG 水平明显升高组患者对治疗的应答效果不佳，反应出机体内免疫炎症反应活跃，对激素和免疫抑制剂反应较差，难以控制免疫反应所致的肝脏组织损害。目前学术界关于IgG 水平对AIH治疗反应的预测作用尚存在争议。Li 等［8］IgG 水平＜20 g／L 患者治疗3 个月后的反应效果佳，部分患者甚至能达到组织学缓解；而Tasneem 等［9］研究则认为，IgG 水平＜20 g／L 与AIH 患者治疗应答不佳有关。不同研究的差异可能与人口学特征、发病机制以及分子基因机制差异有关。

在治疗前总胆红素明显升高的患者其对治疗的应答常欠佳，因而在出现明显肝功能异常前即需就诊和治疗。Dalekos 等［10］分析了234 例AIH 患者资料，发现超过70 岁的患者中TBil 明显升高比例显著高于年轻患者且对治疗反应及预后有显著意义。国内学者彭小燕等［11］发现治疗应答组平均TBil 为23.2 μmol／L，显著低于应答不佳组的60.3 μmol／L。

本研究还发现肝穿刺病理中汇管区炎症程度和肝硬化对患者治疗反应有一定的预测作用。凡小丽等［12］发现中青年和老年AIH 患者汇管区轻-中度炎症及花环结构均提示可能治疗反应有效。对AIH 进行15年长期随访的回顾性研究［13］发现，肝穿刺病理上肝组织纤维化越重，对治疗反应越差，预后也相应恶化。Muratori 等［14］发现，就诊时即存在纤维化的AIH 患者其治疗应答不佳的风险增加约7.3 倍。国内学者张洪文等［15］证实，AIH 应答组肝硬化比例仅为16.3%，而应答不佳组肝硬化比高达50%。

本研究所构建的风险模型预测应答不佳的AUROC为0.79，具有一定的临床应用前景，但仍需进一步完善和提高。本课题组认为以下因素可能限制了该模型的预测效能。首先，该研究为回顾性分析，存在的选择偏倚等因素可能对研究结果产生影响；其次，研究人群聚焦于老年患者，且为单中心分析，所得模型未经外部验证；最后，文献报道其他指标，如血清白介素⁃2 以及铁蛋白水平等［16⁃17］亦可能影响AIH 患者对治疗的应答，而本研究并未加以分析。

综上所述，本研究表明患者总胆红素、 IgG 水平以及汇管区炎症、肝硬化对老年AIH 患者治疗后应答影响显著。本研究所构建的风险模型具有潜在的临床应用前景。