小剂量阿司匹林联合低分子肝素对妊娠期易栓症患者子宫动脉血流、凝血功能及妊娠结局的影响

徐光凤，管华平，匡红丽，王海云

(1.濮阳市台前县人民医院 妇产科，河南 濮阳 457600；2.濮阳市油田总医院 妇产科，河南 濮阳 457600)

易栓症是指由于凝血因子、纤溶蛋白等有先天性缺陷或获得性危险因素而存在血栓栓塞倾向，又称为血栓前状态。妊娠期因特殊的病理生理改变，易栓症的发生率明显升高。尽管易栓症孕妇并不一定出现血栓栓塞性疾病，然而由于机体凝血—抗凝机制发生改变，可造成其子宫螺旋动脉微血栓形成风险增加，进而引起胎盘灌注不良和继发性胎盘血氧供应不足，出现不良妊娠结局。研究指出，改善妊娠期高凝状态有利于改善妊娠结局，提高分娩质量。本研究回顾性研究了濮阳市台前县人民医院66例妊娠期易栓症患者，旨在探讨联合应用低剂量阿司匹林和低分子肝素进行抗凝治疗对易栓症患者妊娠结局的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2021年5月濮阳市台前县人民医院收治的66例妊娠期易栓症患者为研究对象，所有患者均有完整的临床资料。根据治疗方式不同分为联合用药组(小剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝)39例和低分子肝素组(单纯低分子肝素抗凝治疗)27例。低分子肝素组中，年龄24～36岁，平均(28.06±3.88)岁；孕次1～4次，平均(2.24±0.67)次；孕周5～18周，平均(10.82±3.04)周。联合用药组中，年龄23～37岁，平均(27.92±4.13)岁；孕次1～4次，平均(2.40±0.71)次；孕周6～19周，平均(11.35±3.36)周。经比较，两组患者年龄、孕次、孕周一般资料差异无统计学意义(＞0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会通过。

纳入标准：(1)临床确认妊娠的孕妇；(2)年龄≥20岁；(3)合并有易栓症高危因素，确诊为妊娠易栓症。

排除标准：(1)合并精神疾病者；(2)肝肾功能不全；(3)合并恶性肿瘤、心脏病等；(4)近一个月抗凝药物应用史；(5)药物过敏史。

1.2 方法

低分子肝素组：给予低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格：0.5 mL∶5 000 IU)皮下注射，5 000 U/d抗凝治疗，使用至终止妊娠前1 d；另嘱患者进行常规产前检查，补充各种维生素、钙剂、铁剂，发现异常时，及时给予对症处理。

联合用药组：在低分子肝素组基础上联合使用小剂量阿司匹林肠溶片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022424，规格：25 mg)口服，25 mg/d，直至终止妊娠前3 d。用药期间注意定期复查凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)、D－二聚体(D-D)，应用低分子肝素期间应使D-D水平保持在0.2～0.5 mg/L，当D-D低于0.2 mg/L即停用低分子肝素，继续使用阿司匹林，同时控制国际标准比值(INR)为1.5～2.0。使用阿司匹林期间还应同时监测血小板计数。

1.3 观察指标

(1)凝血指标：包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)，于治疗前、治疗8周后采集患者清晨静脉血，采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特AU5800)测量并记录PT、APTT和D-D值。(2)血液流标学指标：治疗前后通过全自动血液流变仪(上海涵飞医疗器械有限公司N7500A)检测患者全血低切黏度、全血高切黏度。(3)子宫动脉血流：治疗8周后，采用GE LOGIQ E9彩色多普勒超声检测仪检查，测量搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、收缩期峰值流速/舒张期流速(S/D)。(4)妊娠结局：根据随访结果统计患者最终妊娠结局，记录流产、胎停和死胎、早产以及活产情况，计算流产率、胎停和死胎率、早产率和活产率。(5)药物不良反应：统计治疗期间皮疹、瘀斑、皮下出血、便秘等发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组凝血指标比较

治疗前，两组PT、APTT和D-D比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，两组PT、APTT较治疗前升高，D-D较治疗前下降，差异无统计学意义(＞0.05)，且联合用药组D-D显著低于低分子肝素组，差异有统计学意义(＜0.05)，两组PT、APTT比较，差异无统计学意义(＞0.05)。见表1。

表1 两组凝血指标比较(± s )

2.2 两组血液流变学指标比较

治疗前，两组全血高切黏度、全血低切黏度比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，两组全血高切黏度、全血低切黏度较治疗前明显下降，差异无统计学意义(＞0.05)，且联合用药组显著低于低分子肝素组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组血液流变学指标比较(± s )

2.3 两组子宫动脉血流比较

治疗前，两组S/D、RI和PI比较，差异无统计学意义(＞0.05)；治疗后，联合用药组S/D、RI和PI较治疗前明显下降，差异无统计学意义(＞0.05)，且联合用药组显著低于低分子肝素组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组子宫动脉血流比较(± s )

2.4 两组妊娠结局比较

联合用药组胎停和死胎率低于低分子肝素组，活产率高于低分子肝素组，差异有统计学意义(＜0.05)；两组流产率、早产率比较差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组妊娠结局比较[n(%)]

2.5 两组药物不良反应情况比较

治疗期内，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(＞0.05)，且未发生内脏出血等严重不良反应事件。见表5。

表5 两组药物不良反应情况比较[n(%)]

3 讨 论

临床上容易发生复发性流产、死胎死产的患者，尤其是抗磷脂抗体综合征等易栓症患者，经一般治疗，妊娠成功率很低。既往研究显示，对于具有易栓症高风险因素的孕妇，在确认妊娠后联合应用小剂量阿司匹林与低分子肝素有助于改善血液高凝状态与子宫胎盘微循环，促进胎盘及胚胎生长发育，对改善妊娠结局具有积极意义。本研究对比分析了妊娠期易栓症患者采用不同抗凝治疗方案的妊娠结局，结果发现接受小剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗的患者妊娠结局得到明显改善(活产率89.74% VS 59.26%)，与张世娇研究结果一致。

妊娠期易栓症患者血液凝集性高，这种血液高凝状态能促进子宫胎盘微血栓的形成，不利于妊娠过程中母婴物质交换，增加了流产风险。低分子肝素相比肝素具有更好的抗凝活性，同时安全性较好。以往研究表明，低分子肝素通过改善血液黏度，增加胎盘血供。本组孕妇中，治疗后联合用药组血液黏度改善显著优于低分子肝素组，这提示小剂量阿司匹林联合低分子肝素能可显著改善血液黏稠度，减少血栓形成。D-D由交朕纤维蛋白降解后形成，其血浆水平增高能体现机体纤溶功能亢进以及血液高凝集性。孕妇血液凝集性增加本是一种正常的保护机制，但在部分孕妇出现的血液凝集性异常升高却可能导致血栓前状态，影响正常的胎盘血供和物质交换，使胎儿易缺血缺氧，造成不良妊娠结局。本研究中，治疗后联合用药组D-D水平显著低于低分子肝素组，而PT、APTT值显著高于低分子肝素组，该结果表明小剂量阿司匹林与低分子肝素治疗后更有效改地善了血液高凝状态，同时上述指标均处于正常参考范围内，结果提示治疗安全性好。

妊娠期易栓症患者体内血流表现为高凝状态，而机体血液流速降低、血流量减少可能导致子宫及胎盘动脉纤维蛋白沉积，造成胎盘血流灌注不佳，并引起缺血、缺氧，引发不良妊娠结局。子宫动脉血流参数PI、RI、S/D是反映胎盘血管阻力的良好指标，其与胎盘血管阻力呈正相关关系。研究表明，妊娠期易栓症会引起子宫动脉血流阻力高，表现为PI、RI、S/D值增加，进而造成子宫动脉血流异常、胚胎发育受阻，引发流产。本组病例中联合用药组治疗后PI、RI、S/D值均低于低分子肝素组，上述提示使用小剂量阿司匹林联合低分子肝素能有效降低子宫动脉血流阻力，增加子宫胎盘血流灌注以及母胎血、氧交换，从而有利于子宫胚胎着床。有研究者将低分子肝素与阿司匹林联合应用于易拴症患者显示出较好的治疗效果，有效改善了妊娠结局。低分子肝素尚有抗炎以及保护内皮功能等药理活性，小剂量阿司匹林抗凝性能温和，便于控制，能抑制血小板聚集、防止血栓形成。在治疗期间，未出现明显出血事件，未影响疗程，结果显示联合使用小剂量阿司匹林联合低分子肝素可以显著改善妊娠结局。

综上所述，妊娠期易栓症患者使用小剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗，能通过有效改善血液高凝状态、降低胎盘血管阻力等机制改善血流动力学以及妊娠结局，同时不良反应未明显增加。