小剂量沙库巴曲缬沙坦用于治疗心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期患者的研究

黄芃菲，卢成志

心力衰竭是多种心血管疾病的终末死因，死亡率长期居高不下。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［1］明确提出，沙库巴曲缬沙坦能够替代血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血 管 紧 张 素Ⅱ受 体 拮 抗 剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）治疗心力衰竭，推荐从小剂量开始，逐渐滴定至目标剂量（200 mg，2次/d）。临床中部分患者不能耐受目标剂量，长期使用小剂量沙库巴曲缬沙坦维持治疗［2-4］。有研究表明，小剂量沙库巴曲缬沙坦能够使心力衰竭患者的心功能得到改善，且具有较好的安全性［3，5-6］。考虑到沙库巴曲缬沙坦慎用于慢性肾脏病4～5期患者，本研究旨在探讨小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期患者的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选取2019年9月—2021年2月在天津市第一中心医院心内科住院治疗的心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期的患者72例。其中，男55例，女17例，年龄34～87岁，平均（66.0±11.6）岁。纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ级3例，Ⅲ级18例，Ⅳ级51例。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［1］和2012年KDIGO《慢性肾脏病临床实践指南》［7］诊断标准。（3）NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级［1］。（4）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜0.5。（5）血浆B型利钠肽（B type natriuretic peptide，BNP）≥150 ng/L或N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）≥600 ng/L；如患者在既往1年内曾因心力衰竭住院，则BNP≥100 ng/L或NT-proBNP≥400 ng/L。（6）服药依从性良好。排除标准：（1）重度肾功能损害［肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）分期为4～5期］或双侧肾动脉严重狭窄。（2）严重肝功能损害（Childpugh C级）、胆汁性肝硬化或胆汁淤积。（3）症状性低血压，在入选时收缩压（SBP）＜95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）入组时血清钾＞5.2 mmol/L。（5）血白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白＞3.5 g。（6）恶性肿瘤及恶液质。（7）血管性水肿病史。（8）急性心肌梗死或冠状动脉/颈动脉疾病经皮介入治疗后2个月内。（9）妊娠期和哺乳期。（10）已知对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或沙库巴曲缬沙坦过敏。（11）存在重度二尖瓣和（或）主动脉瓣疾病，除外继发于左心室扩张的二尖瓣反流。（12）已参加其他药物或设备的试验。本研究经医院伦理委员会审核通过，并获患者知情同意。

1.2 方法 72例患者采用简单随机法均分为2组，在给予常规利尿剂、扩张冠状动脉药、洋地黄类药物、β受体阻滞剂等规范化治疗基础上，加用沙库巴曲缬沙坦治疗，起始剂量为50 mg，2次/d；1～2周后其中1组增加剂量至100 mg，2次/d。2组中均有部分患者因无法耐受目标剂量而减量，根据患者实际用药情况，最终将其分为增量组、维持组和减量组。增量组25例，沙库巴曲缬沙坦起始剂量50 mg，在1～2周后增加剂量至100 mg，2次/d；维持组35例，沙库巴曲缬沙坦起始和维持剂量均为50 mg，2次/d；减量组12例，沙库巴曲缬沙坦起始剂量50 mg，但无法耐受，减量并维持25 mg，2次/d。

1.3 观察指标

1.3.1 基本资料 治疗前对所有患者进行病史采集及体格检查，记录患者年龄、性别、身高、体质量、静息心率（HR）、吸烟史、高血压病、冠心病、糖尿病、心房颤动、高脂血症、脑卒中、外周血管病、贫血病史，计算体质量指数（BMI）。记录患者的用药情况，包括螺内酯、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、地高辛、新型口服抗凝药、伊伐布雷定。

1.3.2 临床疗效 比较3组患者治疗前及治疗（12.0±1.5）周后LVEF（经胸超声心动图测定）、NT-proBNP（胶体金法）、NYHA心功能分级［1］、血肌酐（Scr，酶法）、eGFR、SBP、舒张压（DBP）等指标的变化情况。NYHA心功能改善等级=治疗前等级-治疗后等级。eGFR=（140-年龄）×体质量÷［0.814×Scr（μmol/L）］（女性按计算结果×0.85）。

1.3.3 不良反应及心力衰竭再住院 记录患者在治疗过程中低血压（调整药物剂量后血压仍＜90/60 mmHg）、高钾血症（血清钾＞5.4 mmol/L，离子选择电极法）、重度肾功能损害［eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）］、血管性水肿等发生情况。记录患者出现心力衰竭加重再住院及全因死亡的发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，方差齐者多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较行LSD-t检验，治疗前后比较采用配对t检验；方差不齐者多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料 3组患者年龄、性别、吸烟史、BMI、HR、NYHA心功能分级、既往病史及合并用药情况差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 3组患者LVEF、NT-proBNP、NYHA心功能分级比较 治疗前3组间LVEF、NT-proBNP差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，3组患者治疗后LVEF升高，NT-proBNP降低（P＜0.05）。治疗后，增量组LVEF高于减量组和维持组（P＜0.05），维持组LVEF与减量组差异无统计学意义（P＞0.05）；3组患者NT-proBNP和NYHA心功能分级改善情况差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 3组患者Scr和eGFR水平比较 治疗前、后，3组间Scr、eGFR水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后增量组和维持组Scr水平降低，eGFR水平升高（P＜0.05）；减量组Scr、eGFR水平与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 3组患者血压情况比较 治疗前3组间SDP、DBP差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，3组患者治疗后SBP、DBP均降低（P＜0.05）。治疗后，维持组DBP高于减量组和增量组（P＜0.05），3组间SBP差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

Tab.1 Comparison of general data between the three groups表1 3组间一般资料比较

Tab.2 Comparison of LVEF,NT-proBNP and NYHA cardiac function classification between the three groups表2 3组患者LVEF、NT-proBNP和NYHA心功能分级比较

Tab.3 Comparison of Scr and eGFR between the three groups of patients表3 3组患者治疗前后Scr和eGFR水平比较

Tab.4 Comparison of SDP and DBP between the three groups of patients表4 3组患者SDP、DBP比较 （mmHg）

2.5 3组患者心力衰竭再入院率及不良反应情况比较 增量组、维持组和减量组患者治疗12周内，心力衰竭再入院的发生率分别为8.3%（4/12）、8.6%（4/35）和16.0%（4/25），差异无统计学意义（χ2=0.927，P＞0.05）。患者均未出现低血压、重度肾功能损害、高钾血症、血管性水肿等情况，无死亡发生。

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦已被《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》、欧洲心脏病协会（ESC）《2016年急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》、美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会（ACC/AHA/HFSA）《2017年心力衰竭管理指南（更新版）》列为治疗心力衰竭的一线用药，充分的临床证据证实其能够显著降低心力衰竭患者的心血管病死率，并改善预后［8-10］。沙库巴曲缬沙坦是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂和脑啡肽酶抑制剂按照1∶1浓度结合成的盐复合物。ARB通过拮抗血管紧张素受体与血管紧张素结合发挥抑制神经内分泌激活作用，能够扩张血管，逆转心室重构，延缓心力衰竭进展；脑啡肽酶抑制剂能抑制利钠肽降解，平衡水钠、调节血压，保护心肾功能［11］，两者协同作用。

血浆BNP作为脑啡肽酶底物，当沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶活性时，BNP水平随之升高，但血浆NT-proBNP水平不受影响［12］。因此，NT-proBNP是评估沙库巴曲缬沙坦疗效的首选指标［13］。有研究显示，心力衰竭患者行小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP水平较治疗前显著降低［3］。本研究结果显示，3组患者行小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗后NTproBNP均降低，与相关研究结果一致［3］。LVEF可作为心血管不良事件（全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和心力衰竭住院）的预测指标。当LVEF＜0.45时，LVEF每下降10%，全因死亡风险增加39%［14］。有研究显示，未达目标剂量的沙库巴曲缬沙坦治疗［日均（94.18±42.46）mg］6个月后，心力衰竭患者LVEF较治疗前明显升高［6］。另有研究显示，高血压伴心力衰竭患者行沙库巴曲缬沙坦（50 mg，2次/d）治疗2个月后，LVEF较治疗前升高［15］。以上研究表明非目标剂量沙库巴曲缬沙坦亦可改善心力衰竭患者的心功能，但研究均未对不同剂量沙库巴曲缬沙坦进行分组比较。本研究结果显示，3组患者治疗后LVEF均较治疗前升高，且增量组患者较LVEF明显高于减量组和维持组，提示小剂量沙库巴曲缬沙坦可改善心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期患者的LVEF，其中相对较大的剂量（100 mg，2次/d）对LVEF的改善效果更为显著。

沙库巴曲缬沙坦可以通过抑制脑啡肽酶，增高肾脏环磷酸鸟苷水平，降低血管阻力，调节血压及水钠平衡，使肾小球动脉扩张，继而改善肾功能。一项荟萃分析表明，与ARB/ACEI相比，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心力衰竭患者肾脏恶化的风险［16］。另有研究表明，心力衰竭患者行小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗前后血肌酐、肌酐清除率无明显变化［3］。本研究结果显示，增量组和维持组治疗后Scr水平较治疗前降低，eGFR水平较治疗前升高，提示小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗亦可改善心力衰竭患者的肾功能。多项研究表明，沙库巴曲缬沙坦（大部分为非目标剂量）治疗可降低患者收缩压［3-4］。本研究结果显示，患者行小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗后SBP、DBP均较治疗前降低。

有研究发现，心力衰竭患者的全因死亡率随沙库巴曲缬沙坦用药剂量的增加而下降［17］。本研究中所有患者行不同剂量沙库巴曲缬沙坦治疗后均未出现低血压、重度肾功能损害、高钾血症、血管性水肿或死亡，与以往研究结果不同，可能与本研究纳入样本量较小及随访时间相对较短有关。有研究提出，沙库巴曲缬沙坦引起的不良反应多发生于用药后12 h～10个月［18-19］，故应嘱患者定期复查肾功能、电解质、血压等相关指标。临床应用沙库巴曲缬沙坦需采用个体化治疗策略，根据患者肾功能、年龄、并发症及对药物的反应，制定合理的药物滴定方案。

综上所述，小剂量（25、50、100 mg，2次/日）沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期患者安全有效，且100 mg，2次/日的沙库巴曲缬沙坦治疗效果更优。本研究尚存在不足之处：（1）样本量偏小。后期需要扩充样本量、延长随访时间以得到更多资料。（2）未对患者就心力衰竭情况进一步分型。今后对于心力衰竭合并慢性肾脏病1～3期患者的研究可以按照不同的心力衰竭分型进行设计开展，以得到更为个体化的治疗方案及预后评估。（3）未纳入服用ACEI/ARB的患者，因此尚不能明确服用小剂量沙库巴曲缬沙坦是否较ACEI/ARB更有优势。