吸入抗结核药物治疗肺结核的研究进展

叶静，于洪志，邵红霞，武俊平

肺结核是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，肺结核包括发生在肺组织、气管、支气管和胸膜的结核病变［1］。其治疗目前以口服药物为主，但因其胃肠道反应重、肝肾功能损害发生率高等原因常造成患者耐受性差，进而导致获得性耐药［2］。吸入抗结核药物不需经过胃肠道吸收，可以有效地减少胃肠道反应，有望成为替代口服药物的新型抗结核治疗方式。现就吸入抗结核药物的最新研究进行综述，以期为抗肺结核治疗提供新的思路。

1 肺结核的流行病学现状及治疗难点

结核病是影响人类健康的重要杀手，是引起死亡的十大原因之一。据报道［3］，目前全球有1/4的人感染结核菌，2020年全球新发结核病约987万例，中国新增约62.4万例，其中肺结核占95%，且多为青壮年［3］。为遏制结核病发展，2014年世界卫生大会通过了“结核病预防、治疗和控制全球战略和目标”，至2035年将终止全球结核病的流行，使结核病死亡率比2015年降低95%，发病率降低90%；为实现这一目标，2016年开始用终止结核病策略替代了遏制结核病策略。虽然近年来结核病发病率逐年下降，但是距离终止结核策略中2015—2020年减少20%的目标还相距甚远；中国结核病死亡率减少为25%，仅约目标的1/4。为加强结核病防控工作，我国相关医疗卫生机构在诊治和预防方面做了大量工作，但是肺结核患者的管控仍然是重点及难点［4］。

控制结核病的关键是耐药结核病的诊断、管理和治疗。多药耐药结核病主要由于抗结核药物使用不当、抗结核药物种类少、医疗机构处方错误以及治疗过早中断所致［5］。广泛耐药结核是由耐多药结核管理不力引起的一种更严重的耐药结核［6］。结核病管理不当和治疗依从性不足可能导致耐药结核病的持续传播。这和全身给药胃肠道反应重、肝肾功能损害发生率高有密切关系［7］，而吸入抗结核药物可以很好地规避这些弊端。

2 吸入抗结核药物治疗肺结核的历史

吸入给药对肺结核治疗具有重要意义［8］。从20世纪40年代至今，雾化吸入型抗菌药物一直用于治疗慢性呼吸道感染，最早的经验是用于非肠道给药的抗生素雾化［9］。在20世纪60年代，前苏联在雾化吸入治疗肺结核的用药、方法、不良反应等方面进行了系统性临床研究［10］。近年来，雾化吸入治疗肺结核的有效性得到了越来越多的数据支持和临床的认可［11-12］。雾化给药可将药物变为气溶胶到达呼吸道，呼吸道表面积较大，血运丰富，药物迅速吸收入血，起到杀灭结核菌的作用［13］。气溶胶颗粒到达肺泡时可被肺泡巨噬细胞吞噬，增强巨噬细胞杀灭结核菌的作用；一些吞噬了结核菌的巨噬细胞会对结核菌有保护作用，雾化吸入的药物被这些吞噬细胞吞噬后，则会起到杀灭结核菌的作用［14］。针对气管结核，还可以将能局部雾化的药物通过气管镜局部注药进行治疗。气管支气管结核诊疗指南中指出抗结核药物气道内局部应用是治疗气管结核有效的重要手段之一［15］。

雾化吸入抗结核药物的药效受许多因素的影响，如不同的雾化器产生的雾粒体积不同，链霉素溶解后黏稠，不易雾化［16］；患者病情严重，病灶区局部肺组织顺应性显著下降，致肺病灶区参与气体交换的量明显下降，甚至无气体交换，雾化药粒很难到达作用部位［17-18］。

3 吸入抗结核药物治疗肺结核的研究现状

理想的肺结核治疗方法应使抗结核药物直达肺部病灶，并持续维持有效治疗浓度，最大限度地发挥药物对结核杆菌的杀伤效应，降低药物对其他组织器官的毒性［19-20］。基于此理念，国内外研究人员进行了多种吸入缓释药物治疗肺结核的研究。目前认为，当吸入的制剂粒径为1～5μm时即可有效到达肺部病灶，从而发挥靶向治疗的效果，避免肝脏的首过效应，降低不良反应，而粒径＜1μm则会被呼出体外［21-23］。

3.1 气道内给药的可行性 随着药物载体研究的深入，将抗结核药物研制成能够到达肺组织的剂型已经实现，目前较为常用的有脂质体、前脂质体、壳聚糖、乳酸-羟基乙酸共聚物、甘露醇等［24］。Pham等［25］将吡嗪酰胺制成直径4.1μm的干粉后分别经气道及静脉给药，发现气道内给药后肺上皮细胞衬液中的吡嗪酰胺浓度是静脉给药后的1.28倍，肺泡内衬液浓度与血浆浓度的比是静脉给药后的2倍。Mehanna等［26］成功制备出含有麦芽糊精、甘露醇和亮氨酸的利福平纳米复合可吸入粉末，其具有合适的粒径（3.47～6.80μm）和单峰粒径分布；该研究发现，相较于既往无碳水化合物的工艺，含有碳水化合物的可吸入粉末吸入性能更高，细胞毒性更低。向海滨［27］制备了利福喷丁/聚乳酸-羟基乙酸纳米粒，粒径为（428.0±11.4）nm，包封率为（76.89±2.6）%，载药率为（10.89±1.2）%，分散性良好；在体外药物释放实验中，利福喷丁/聚乳酸-羟基乙酸纳米粒药物在72 h内累计释放了78.81%，而利福喷丁原药在5 h内就释放了90%以上。这些研究使抗结核药物通过气道给药并到达肺部成为可能，使吸入抗结核药物治疗肺结核的可行性大大提高，同时具备缓释功效，可以达到稳定长时间给药的效果。

3.2 药物的安全性 吸入性抗结核药物的安全性主要包括引发炎症反应、肝肾功能损害及气道黏膜损伤等方面。Rojanarat等［28］采用喷雾干燥法制备了由吡嗪酰胺、大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和多孔甘露醇组成的吡嗪酰胺前体脂质体，其对支气管上皮细胞Calu-3、人肺腺癌细胞A549以及肺泡巨噬细胞NR8383的毒性较小，并且不会产生白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α和一氧化氮等炎性介质，体内实验中未观察到对大鼠的肾脏和肝脏毒性。Srichana等［29］发现异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星这4种抗结核干粉吸入后痰中炎性细胞因子（IL-1β、TNF-α）、血液学指标（肝酶、肾功能）和不良反应（咳嗽、支气管痉挛、过敏、发热等）无明显变化，对健康志愿者是安全的。壳聚糖由于具有良好的生物相容性和黏液黏附性，已成为抗结核药物微胶囊肺部给药的理想聚合物，但不同分子质量的安全性存在差异，小分子质量（50～190 ku）壳聚糖微粒则未发现细胞毒性［30］，而中等分子质量（190～310 ku）的壳聚糖微粒存在细胞毒性［31］。黄洁云［32］以利福喷丁和利奈唑胺为模型药物，以聚乳酸-羟基乙酸为载体，制备了载利福喷丁与利奈唑胺聚乳酸-羟基乙酸缓释微球，该微球经气管镜注入比格犬气道后未出现咳嗽、咳痰及咯血等现象；该药物还解决了肺结核支气管镜介入治疗时所选用的药物缓释效果差和有效药物浓度维持时间短的问题；微球呈表面有圆形凹陷的球形，能够在犬支气管黏膜表面缓慢释放并滞留20 d，并且不会对支气管黏膜造成损害，安全可靠。

3.3 药物的有效性 在保证安全性的同时最大程度发挥吸入抗结核药物的有效性是衡量此种给药方式优劣的最终评判标准。Shkurupy等［33］在结核大鼠模型中分别应用吸入抗结核药物及腹腔注射抗结核药物，结果发现应用吸入抗结核药物组比腹腔注射组结核性肉芽肿数量和纤维结缔组织数量减少，肺和肝脏中破坏灶和炎性浸润减轻，证实吸入抗结核药物比腹腔注射抗结核药物更为有效。Grenha等［34］将刺槐豆胶/异烟肼/利福布汀制备成可吸入微粒，在结核模型小鼠中比较了吸入刺槐豆胶/异烟肼/利福布汀抗结核微粒与口服异烟肼/利福布汀的抗结核治疗效果；结果显示与口服给予异烟肼/利福布汀相比，刺槐豆胶/异烟肼/利福布汀微粒吸入性给药在减少肺部分枝杆菌感染方面更有效。刺槐豆胶微粒是基于多糖的化学单位，可由肺泡巨噬细胞表达的表面受体识别，到达肺泡区后可提供优先的巨噬细胞靶向性，使得这种给药途径比传统的口服抗结核药物更具吸引力［35］。

4 小结

随着耐药结核病的出现，结核病的治疗变得更加复杂。用干粉吸入剂配方进行肺部输送抗结核药物有望用于结核病的治疗，也许能克服常规口服给药的局限性，如所需的高剂量、频繁剂量和全身给药的不良反应。干粉吸入制剂可以更好地被肺泡巨噬细胞吸收、具有持续释放特性，并能减少不良反应。但目前的研究大多停留在药物的研发及对安全性的评价阶段，针对肺结核动物模型的研究尚不多，且无临床研究。为了确保患者的安全性及有效的治疗结果，还需要对抗结核药物的吸入制剂进行长期的研究。