血糖控制情况对经皮冠状动脉介入治疗后患者血小板高反应性的影响

吴义林，李为真，刘敏，潘丽婷，江礼娟，罗义波，廖丽萍，姜威芳，施鸿毓，戴锦杰，仇兴标

目前，心脑血管疾病已经成为我国人群的头号杀手[1-2]。随着新型抗血小板药物的出现及介入器械的发展，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠心病患者血运重建的主要治疗手段，但仍有高达5%～10%的患者术后再发缺血事件。相关研究发现，PCI 后血小板高反应性、高血糖均是PCI 后再发缺血事件的独立危险因素[3-6]。

血小板高反应性是急性冠状动脉综合征（ACS）及PCI 后支架内血栓发病机制的重要环节。ACS 是在冠状动脉粥样硬化的基础上出现斑块破裂或溃疡，继发血小板聚集、血栓形成，从而导致血管腔完全或不完全闭塞的一组临床综合征，包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死或心原性猝死。血小板聚集是其病理生理过程中的重要环节，是相邻血小板之间相互黏附形成血栓的过程，其原理是活化物激活血小板后使血小板膜表面上的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体暴露，在Ca2+作用下GP Ⅱb/Ⅲa 受体与纤维蛋白原及血管性血友病因子相互结合，使血小板相互聚集形成血栓。因此临床上针对血小板聚集的干预一直是冠心病治疗的重要环节，血小板聚集也是目前许多新型抗血小板药物干预的靶点。

有研究表明，高糖化血红蛋白（HbA1c）水平增加PCI 后患者发生主要不良心血管事件的风险[7]，血小板高反应性与糖尿病相关[8-9]，提示血小板高反应性可能是高血糖患者PCI 后不良心血管事件的驱动因子，因此PCI 后高血糖患者接受强化抗血小板治疗可能有获益。但目前关于HbA1c水平与血小板活性关系的各研究结论并不一致[10-12]，血糖控制情况、血小板活性及接受冠状动脉药物洗脱支架置入术后患者预后之间的关系仍未完全明确。本研究回顾性分析2016 年1 月至2019 年10 月在上海交通大学医学院附属胸科医院心血管内科行冠状动脉药物洗脱支架置入术且接受HbA1c及血小板功能检测的冠心病患者资料，探讨PCI 后患者的血糖控制情况与血小板活性之间的关系，以指导临床抗血小板药物的合理应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

回顾性连续纳入2016 年1 月至2019 年10月在上海交通大学医学院附属胸科医院心血管内科行冠状动脉药物洗脱支架置入术并同期接受HbA1c、血栓弹力图检测的1 167 例患者，按照HbA1c水平将患者分为三组：HbA1c＜6.5%组（n=792）、6.5% ≤HbA1c≤8.5% 组（n=260）、HbA1c＞8.5% 组（n=115）。排除标准：（1）严重肝肾功能障碍、凝血功能异常者；（2）近期（＜6 个月）有严重活动性出血或者接受大手术的患者；（3）对阿司匹林或氯吡格雷过敏或禁忌证的患者；（4）血小板异常，即血小板计数＜60×109/L 或＞500×109/L 的患者。所有患者术前均签署知情同意书。

1.2 抗血小板药物给药方法

术前未服用阿司匹林者，给予300 mg 阿司匹林（拜耳，德国）嚼服；术前已服用阿司匹林且连续超过3 d 者，常规予阿司匹林100 mg 嚼服。术前未服用氯吡格雷者，术前1 d 给予氯吡格雷（信立泰，深圳）300 mg 口服，或术前6 h 内给予氯吡格雷600 mg口服。冠状动脉支架置入术后常规予双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg qd 或替格瑞洛90 mg bid）至少1 年。

1.3 血小板活性检测方法

所有患者均于术后第二天（如术中、术后使用替罗非班，则在停用替罗非班至少24 h 后）清晨抽取空腹静脉血2 ml，置入枸橼酸钠抗凝采血管中，2 h内完成检测。

血栓弹力图主要参数包括：（1）反应时间：即纤维蛋白开始形成的时间，指血标本开始运作至第一块可检测到的血凝块所需要的时间；（2）血凝块形成时间：指从血凝块开始形成至血凝块达到一固定水平所需时间；（3）角度：指血块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角，代表血栓形成的速度，反映纤维蛋白原与血小板的功能；（4）最大振幅：为描记图上的最大幅度，为图形两侧最宽距离，正常值范围31～47 mm，代表纤维蛋白血栓形成的绝对强度。血小板抑制率由计算机软件按照以下公式计算：抑制率（%）=[花生四烯酸（AA）诱导的血凝块强度或二磷酸腺苷（ADP）诱导的血凝块强度-纤维蛋白诱导的血凝块强度]/（凝血酶诱导的血凝块强度-纤维蛋白诱导的血凝块强度）×100%。ADP抑制率＜30%定义为氯吡格雷抵抗，AA 抑制率＜50%定义为阿司匹林抵抗。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（P25，P75）表示；分类资料采用例数（百分比）表示。三组间比较，符合正态分布的计量资料采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料如方差齐而采用非参数Kruskal-Walls H 检验；分类资料采用卡方检验，不满足卡方检验条件则采用Fisher 确切概率检验。以氯吡格雷抵抗或阿司匹林抵抗为因变量，HbA1c水平为研究变量进行二元Logistic 回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线临床资料比较（表1）

表1 三组患者基线临床资料比较[例(%)]

1 167 例患者中，糖尿病患者345 例（29.6%），所有患者的HbA1c水平为6.0%（5.8%，7.6%）。与其他两组相比，HbA1c＞8.5%组中男性比例较低，糖尿病患者比例和B 型利钠肽水平较高，冠状动脉病变多为左主干病变（P均＜0.05），三组间其余基线临床资料的差异无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 三组ADP 抑制率及AA 抑制率比较

在HbA1c＜6.5% 组、6.5% ≤HbA1c≤8.5% 组、HbA1c＞8.5%组中，ADP 抑制率分别为90.8%（57.6%，98.6%）、80.0%（52.4%，98.2%）、75.0%（43.4%，97.1%），差异有统计学意义（P=0.043）；AA 抑制率分别为88.8%（60.2%，98.6%）、88.1%（61.2%，97.9%）、83.9%（61.1%，98.0%），差异无统计学意义（P=0.861）。

2.3 三组氯吡格雷抵抗及阿司匹林抵抗发生率及二元Logistic 回归分析结果

所有患者中，氯吡格雷抵抗总发生率为5.2%（61/1 167），HbA1c＜6.5%组、6.5%≤HbA1c≤8.5%组、HbA1c＞8.5%组中发生率分别为4.3%（34/792）、6.2%（16/260）、9.6%（11/115），差异有统计学意义（P=0.042）；阿司匹林抵抗总发生率为16.5%（193/1 167），上述三组中发生率分别为16.4%（130/792）、17.7%（46/260）、14.8%（17/115），差异无统计学意义（P=0.770）。

单因素二元Logistic 回归分析显示，HbA1c水平与氯吡格雷抵抗有显著相关性（P＜0.05），而阿司匹林抵抗与氯吡格雷抵抗无相关性。纳入性别、年龄、吸烟、高血压病史、ACS 及血肌酐＞99 μmol/L 的多因素二元Logistic 回归分析显示，HbA1c＞8.5%是氯吡格雷抵抗的独立预测因子（OR=2.02，95%CI：1.32～2.85，P=0.04），见表2。

表2 氯吡格雷抵抗预测因素的二元Logistic 回归分析结果

3 讨论

本研究发现，在PCI 后患者中，氯吡格雷抵抗发生率为5.2%，且随着HbA1c水平升高而升高；阿司匹林抵抗发生率为16.5%，不随HbA1c水平升高而升高。

目前PCI 后最常见的双联抗血小板方案由阿司匹林及ADP 受体拮抗剂组成，氯吡格雷是使用最广泛的ADP 受体拮抗剂，但其抗血小板功效与CYP2C19基因多态性密切相关。不同研究发现，使用氯吡格雷后血小板高反应性发生率为5%～44%，差别甚大，主要原因为目前临床上血小板活性检测方法众多，且彼此之间缺乏统一性。目前的血小板活性检测方法包括比浊法、VerifyNow 检测法、血栓弹力图检测法、血管舒张因子刺激蛋白测定法，其中比浊法被认为是金标准。

目前认为，肥胖、吸烟、糖尿病、肾功能不全、CYP2Y19基因多态性是氯吡格雷抵抗的独立危险因素[10-15]。张春英等[14]在191 例冠状动脉药物洗脱支架置入术后患者中发现，女性、吸烟、糖尿病、高脂血症、高肌钙蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危险因素。Wang 等[15]在我国接受PCI 的336 例汉族患者中发现，经VerifyNow 法检测的血小板高反应性发生率为37.8%[ P2Y12受体反应单位（PRU）≥230]，并且高龄、男性、高血压、慢性肾功能不全、CYP2C19*2、CYP2C19*17及P2Y12基因多态性与PCI后血小板高反应性相关（P均＜0.05）。

本研究中单因素和多因素分析均表明，HbA1c＞8.5%与血小板高反应性显著相关，但这与一些小样本研究结论相反[16-19]。Schoos 等[20]在1 145例接受VerifyNow 法血小板活性及HbA1c检测的冠状动脉药物洗脱支架置入术后患者中发现，HbA1c水平与血小板高反应性呈正相关，随着HbA1c水平升高，血小板高反应性发生率升高，本研究中经血栓弹力图检测法得到的研究结论与之一致。

总之，目前大样本临床研究均支持HbA1c水平与血小板高反应性有关的结论，因此，强化抗血小板治疗可能会改善PCI 后高血糖患者的预后。目前各临床研究结论不一致，可能与样本量大小、血小板活性检测方法及血小板抵抗界值定义不一致有关，因此需要建立规范、统一的血小板活性检测方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突