药物干预对妊娠期肾绞痛影响的Meta分析

马寅锐，李赛男，孙 洵

(1.昆明市第一人民医院甘美医院 泌尿外科，云南 昆明 650051；2.昆明医科大学第一附属医院 产科，云南 昆明 650032)

妊娠期肾绞痛发病急骤、疼痛剧烈、伴血尿、恶心呕吐、血压波动等症状，具有阵发性疼痛，持续性加重的临床特征[1]。一方面，疼痛容易刺激产生宫缩，增加流产风险，危及孕妇和胎儿生命安全；另一方面诊断和治疗上需要顾及胎儿安全，有效处置手段有限[2]。妊娠期肾绞痛常用的药物治疗措施包括解痉药物、非甾体抗炎药及阿片类镇痛药等[3]。本研究应用meta分析对药物干预在妊娠期肾绞痛中的安全性及有效性进行评价，为其治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索2021年8月前发表在中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普(VIP)和万方医学数据库、英文数据库(PubMed、Cochrane Library、EMbase)中关于药物干预治疗妊娠期肾绞痛的随机和半随机对照研究。中文检索词包括妊娠、怀孕、肾绞痛、急性肾绞痛、输尿管绞痛。英文检索词包括Pregnancy，Pregnant，Renal colic，Acute renal colic，ureteral colic。

1.2 纳入与排除标准

将药物干预作为治疗妊娠期肾绞痛的干预措施且数据完整的随机对照实验研究(randomiaed controlled frial，RCT)或半RCT予以纳入，文献语种限定为中、英文。排除原始数据不完整、综述类、基础实验类及与本研究目的不相符的文献。

1.3 结局指标

主要结局指标包括总有效率，治疗30 min疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，治疗后VAS评分、再发率、总不良反应发生率。

1.4 纳入文献筛选

最终纳入的文献由2名研究者按纳入与排除标准进行独立筛选，对研究论文首先阅读标题和摘要，对符合纳入标准的论文进一步阅读原文，并提取数据，如在研究中产生分歧，提交至第3名研究者裁决。

1.5 质量评价及偏倚风险评估

RCT的偏倚风险评估应用Cochrane 5.1版系统评价手册中推荐的工具，对纳入本研究的随机方法、分配隐藏、盲法实施、结局完整、选择性偏倚、其他偏倚等方面进行质量评价。利用Revman5.3.0分别描述各条目风险，并判断纳入研究文献的偏倚风险，分为低风险(low risk)，风险不清楚(unclear)、高风险(high risk)。对所有偏倚的评价均为low risk，则为高质量研究；若有1条及以上评价为high risk，则研究为低质量。

1.6 统计学分析

利用Revman Manager 5.3对上述数据进行统计分析。利用优势比(Odds Ratio，OR)分析计数资料，利用标准偏差(Standard Mean Difference，MD)分析连续性变量的计量资料，将95%可信区间(Confidence Interval，CI)作为研究结果的可信区间。当I2>50%则认为结果的异质性有统计学意义。若存在明显临床异质性，则放弃Meta分析，采取描述性分析，对每个临床研究的特征进行定性评价。研究结果有无偏倚用漏斗图进行分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到文献1494篇。根据纳入及排除标准、最终本研究纳入14篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程与检索结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入文献的RCT与半RCT中共包括1131例患者，见表1。根据Cochrane协作网中纳入研究的方法学质量评价结果显示：具体随机方法类型只被1个研究提及，其他被纳入的研究对象分配隐藏、实施偏倚和侧量偏倚风险的方法和结果未详细报道；研究相关的结局指标均报道结果，不存在选择性报告的高风险偏倚，见表2。

表1 纳入研究对象的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Meta分析

共有13篇文献[4-16]以药物干预总有效率作为主要疗效指标，共纳入的848例患者包括439例药物干预组(T)，409例对照组(C)，异质性不高(I2=8%，P=0.37)。Meta分析显示，药物干预妊娠期肾绞痛的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，见图2。

图2 2组妊娠期肾绞痛患者药物干预总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 VAS评分

报告试验中[16，18]以药物干预治疗后患者的VAS评分作为疗效指标，分药物干预组70例，对照组67例，异质性检验分析显示(I2=98%，P<0.01)，研究具有较高异质性；荟萃分析结果提示药物干预后的VAS评分差异具有统计学意义(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)，见图3。

图3 2组纳入研究患者药物干预后VAS评分的Meta分析森林图

2.3.3 疼痛再发率

共6篇文献[4，6，7，8，14，18]报告中以疼痛再发率作为疗效指标，纳入249例患者，分为药物干预组129例，对照组120例，异质性检验分析显示(I2=51%，P=0.07)，存在较高异质性。由森林图(图4)可见95%CI与其他文献重合较少，该结果提示此文献可能是研究中异质性来源的因素。Meta分析显示，药物干预妊娠期肾绞痛的疼痛再发率低于对照组，2组差异具有统计学意义。(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，见图4。

图4 2组患者药物干预后疼痛再发率的Meta分析森林图

2.3.4 不良反应发生率

共10篇文献[5-7，9-12，14-16]报告试验中主要包括恶心、头晕、乏力等不良反应事件。Meta研究应用固定效应模型，735例患者中，药物干预组380例，对照组355例，药物干预妊娠期肾绞痛的不良反应低于对照组，2组具有统计学差异(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)，见图5。

图5 2组患者药物干预不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚

以总有效率的Risk Ratio(RR)值为指标。漏斗图的横坐标为RR值，其纵坐标为RR的对数。图中可见RR值分布的对称程度相对集中，结果显示本研究纳入的试验对象发表偏倚较小，见图6。

图6 药物干预妊娠期肾绞痛患者Meta分析的漏斗图

3 讨论

妊娠期母体由于孕激素明显升高，在孕激素的作用下，输尿管增粗、变长、屈曲、蠕动缓慢等因素，为妊娠期尿路结石的形成提供了条件。在运用相关药物治疗上，非甾体类药物会引起持续性肺动脉高压[17]，若妊娠期结石伴急性肾盂肾炎者，部分抗菌素也受到限制，上述因素使得临床医师有所顾虑，遂在处置过程中往往给予孕妇留置输尿管内支架管(或称D-J管)达到解除梗阻目的，却忽视了D-J管留置的并发症及手术风险。留置D-J管多在表面麻醉下进行，目的是使支架建立一个结石与输尿管壁之间的空间，从而降低肾内压，起到护肾及止痛的作用；但可因为结石梗阻明显、输尿管条件欠佳，留置D-J管直接从输尿管内穿破而出，不仅达不到解除梗阻目的，更会带来不必要的医疗纠纷。所以，总结妊娠期肾绞痛外科干预的指征是：(1)结石引起的反复肾绞痛；(2)双侧输尿管梗阻或孤立肾并梗阻引起的进行性肾功能损害；(3)原因不明的顽固性肾绞痛及中重度积水、或反复尿路感染者。

分析结果证实：药物是妊娠期肾绞痛治疗的有效手段，药物干预的止痛总有效率较高(RR=1.2779，95%CI[1.1923；1.3697]，z=6.93，P<0.0001)，且可以降低处理后的VAS评分(MD=-0.9335，95%CI[-1.1686；-0.6984]，P<0.0001)；同时降低处理后疼痛再发率(RR=0.4396，95%CI[0.2180；0.8863]，z=-2.30，P=0.0004)，不良反应率低(RR=0.1930，95%CI[0.1379；0.2701]，z=-9.59，P<0.0001)。临床常用的药物：硫酸镁可松弛肾盂、输尿管平滑肌、阻断前列腺素的合成和释放，降低肾盂内压、缓解肾绞痛；镁离子还可影响草酸钙的溶解度，促进结石溶解；在神经系统，它可减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放，产生镇静、解痉、松弛肌肉的作用；另外，硫酸镁还可松弛子宫平滑肌，具有保胎作用[19，20]。间苯三酚可有效解除泌尿道平滑肌痉挛，不会作用于子宫平滑肌，也不具有抗胆碱作用，因此对孕妇和胎儿几乎无不良影响，效果良好[21]。

本研究存在以下方面的局限性：(1)纳入研究的部分结局指标未能统一报道，如VAS评分等未能定量分析；(2)纳入文献具有偏倚风险，大部分文献中随机、盲法、分配隐藏报道不全，存在测量、实施、发表偏倚；(3)目前对于妊娠期肾绞痛的治疗方法较多，对照组的治疗方案未能完全统一，研究中的异质性来源可能与此有关，在一定程度上影响Meta分析结果的准确性和可靠性。虽然本次研究中存在上述问题，但基于现有临床证据，可以发现间苯三酚、硫酸镁、黄体酮等可用于妊娠期肾绞痛。药物干预除了能增加总有效率及减少疼痛时间，还能降低不良反应的发生率、减低疼痛再发率。

综上，药物治疗能够一定程度改善患者症状，不良反应发生较少。但在治疗前应当充分告知患者可能存在的不良反应与风险获益比。在今后的研究中应尽可能采取更高质量的方法学研究，选取更全面的结局指标，以更加规范的方式报道研究结果，为其提供更高级别证据支撑。