抗角蛋白抗体和抗核周因子在类风湿性关节炎预测中的价值

李文润，毕 胜，李 娜，夏茜茜，李恒仙，朱红艳

(云南省第一人民医院 检验科，云南 昆明 650034)

类风湿性关节炎是最常见的自身免疫性关节炎，患病率高达1%[1]，中国人群中患病率约为0.9%，且女性的发病率高于男性[2]。类风湿性关节炎是公认的心血管疾病的独立危险因素，由潜在的慢性炎症过程驱动[3]。然而，传统的心血管危险因素仍然很重要，包括糖尿病、高血压等合并疾病会导致心血管风险增加[1]。早期诊断和治疗往往可以延缓和预防患者关节畸形，提高患者的生活质量和寿命，因此早期诊断显得尤为重要[4]。发现新的特异性自身抗体以提高早期诊断率已成为当前研究的热点。在这项研究中我们分析并评估抗角蛋白抗体(anti-keratin antibody，AKA)和抗核周因子(anti-perinuclear factor，APF)水平检测在类风湿性关节炎风险预测中的价值，为类风湿性关节炎的早期诊断提供依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2014年1月-2022年2月期间在云南省第一人民医院治疗的249例类风湿性关节炎患者作为研究组，与此同时选择149例健康体检者作为对照组。研究组的纳入标准：(1)年龄在18岁以上；(2)确诊为类风湿性关节炎；(3)临床资料包括AKA和APF水平检测结果完整。排除标准：(1)合并其他炎症性疾病；(2)存在严重的肝肾功能异常；(3)肿瘤患者；(4)缺少AKA和APF检测结果。本研究通过了伦理委员会的审核，受试者签署了知情同意书。

1.2 收集的临床数据

本研究收集的临床数据包括受试者的年龄、性别、是否患有高血压、是否患有糖尿病。此外，从检验科数据库系统中收集AKA和APF水平检测的结果。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 基线资料的比较

本研究分析和比较了研究组和对照组的基线资料，见表1。研究组类风湿性关节炎患者的性别分布与对照组之间的差异没有统计学意义(P=0.922)，但研究组的年龄、高血压患者的比例以及糖尿病患者的比例均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 研究组和对照组的基线资料比较[n(%)]

2.2 AKA和APF的阳性检出率

研究组和对照组受试者的AKA和APF阳性检出率的分析结果显示，研究组患者中AKA阳性检出率高达33.73%，显著高于对照组的4.03%，有显著性差异(P<0.001)。研究组患者的APF阳性检出率高达43.37%，也显著高于对照组的6.04%，有显著性差异(P<0.001)，见表2。

表2 研究组和对照组AKA和APF的阳性检出率比较[n(%)]

2.3 类风湿性关节炎的危险因素分析

我们采用Logistic回归分析类风湿性关节炎的危险因素，是否类风湿性关节炎作为因变量(是=1，否=0)，将单因素分析中有显著性差异的指标进行分组，并进行数量化赋值后引入模型，如年龄(<60=0，≥60=1)、高血压(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、AKA阳性(否=0，是=1)、APF阳性(否=0，是=1)。Logistic回归分析结果显示，高血压、糖尿病、AKA阳性、APF阳性均是类风湿性关节炎发生的独立危险因素(P<0.05)，其中AKA阳性患类风湿性关节炎的风险是AKA阴性的4.33倍；APF阳性患类风湿性关节炎的风险是APF阴性的5.28倍。

3 讨论

类风湿性关节炎的发病机制非常复杂，涉及先天免疫和适应性免疫。存在自身抗体的B细胞异常，导致免疫复合物的形成、异常的T细胞反应、促炎和抗炎细胞因子失衡以及类风湿滑膜的侵袭性肿瘤样特征是类风湿性关节炎发病机制中众所周知的机制[5，6]。本研究中分析了AKA和APF与类风湿性关节炎发生风险的相关性。从研究结果来看，在调整了混杂因素后发现，AKA阳性、APF阳性均是类风湿性关节炎发生的独立危险因素，提示AKA和APF是预测类风湿性关节炎发生风险潜在有价值的指标。

AKA是在类风湿性关节炎血清中发现的一种类风湿性关节炎特异性的抗体[7]。AKA在类风湿性关节炎的诊断上具有较高的特异性，但敏感性欠佳。以往的研究中发现，AKA在类风湿性关节炎的诊断中的特异性高达79～100%，而其敏感性为20%～80%[8，9]。一项针对2350名类风湿性关节炎患者和2067名对照组受试者的meta分析结果显示，AKA诊断类风湿性关节炎的敏感性为0.46(95%CI0.44～0.48)，特异性为0.94(95%CI0.93～0.95)，诊断优势比为15.86(95%CI9.48～26.52)，曲线下面积为0.7194[9]。APF和AKA抗体靶向相同的抗原，即上皮蛋白丝聚蛋白[11]。该抗体也常被用于类风湿性关节炎的诊断中。一项研究显示，APF抗体检测预测类风湿性关节炎的敏感性高达66.67%，特异性也高达81.40%[8]。

在本研究中分析了类风湿性关节炎发生的危险因素，尽管纳入的类风湿性关节炎患者和对照组的年龄、高血压患者的比例以及糖尿病患者的比例有差异，但在校正了这些混杂因素后我们发现，当患有高血压或糖尿病时，其类风湿性关节炎的患病风险也是显著升高，说明高血压、糖尿病等心血管疾病和代谢异常是类风湿性关节炎的风险因素，可能会导致类风湿性关节炎的发生，与相关研究结果一致[12，13]。另外，在类风湿性关节炎患者中检测到AKA和APF阳性率高达33.73%和43.37%，而体检健康的受试者中仅4.03%和6.04%，在调整了混杂因素后发现，AKA阳性、APF阳性均是类风湿性关节炎发生的独立危险因素。提示AKA和APF在类风湿性关节炎风险评估上是潜在有价值的指标。分析原因，笔者认为APF和AKA均可识别丝聚蛋白的瓜氨酸化表位，而类风湿性关节炎患者的滑膜中已证实存在多种瓜氨酸化蛋白，滑膜组织蛋白瓜氨酸化在类风湿性关节炎免疫耐受机制的破坏中起着重要的作用[14]。因此，AKA和APF被确定为诊断类风湿性关节炎的高度特异性的标志物。然而，本研究中没有进一步分析AKA和APF诊断类风湿性关节炎的敏感度和特异度，且没有分析二者联合诊断的价值，这也是本研究的不足之处。此外，本研究中尚需在大样本量中进行验证。

综上所述，通过本研究发现高血压、糖尿病、AKA阳性、APF阳性均是类风湿性关节炎发生的独立危险因素。